Ομάδα ATC: L01E Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης

Η αμπεμασικλίμπη (abemaciclib) είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας των κυκλινο-εξαρτώμενων κινασών 4 και 6 (CDK4 και CDK6) και πλέον δραστικός έναντι της Κυκλίνης D1/CDK4 σε ενζυματικές αναλύσεις. Η αμπεμασικλίμπη εμποδίζει τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος (Rb), παρεμποδίζοντας την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου από τη φάση G1 στη φάση S της κυτταρικής διαίρεσης, οδηγώντας σε καταστολή της ανάπτυξης του όγκου.

Η ακαλαμπρουτινίμπη είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας της BTK (Bruton’s tyrosine kinase). Η ακαλαμπρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της, το ACP-5862, σχηματίζουν έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα κυστεΐνης στη δραστική θέση του BTK, οδηγώντας σε αναστολή της ενζυματικής δραστικότητας της BTK. Σε μη κλινικές μελέτες, η ακαλαμπρουτινίμπη ανέστειλε την ενεργοποίηση της BTK και τον πολλαπλασιασμό των κακοηθών Β-κυττάρων καθώς και την ανάπτυξη όγκων σε ποντίκια.

Η αφατινίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός, μη αντιστρέψιμος Αποκλειστής της Οικογένειας των ErbB. Η αφατινίμπη δεσμεύεται ομοιοπολικά και αποκλείει μη αντιστρεπτά την επικοινωνία μεταξύ όλων των ομο- και ετεροδιμερών που σχηματίζονται από τα μέλη της ErbB οικογένειας EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 και ErbB4.

Η αλεκτινίμπη (alectinib) είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και ισχυρός αναστολέας της ALK και RET τυροσινικής κινάσης. Σε προκλινικές μελέτες, η αναστολή της δράσης της ALK τυροσινικής κινάσης οδήγησε στον αποκλεισμό των καθοδικών μονοπατιών σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των STAT 3 και PI3K/AKT και στην επαγωγή θανάτου των καρκινικών κυττάρων (απόπτωση).

Η αλπελισίμπη είναι α-ειδικός κατηγορίας I αναστολέας φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης (PI3Kα). Οι μεταλλάξεις αύξησης λειτουργικότητας στο γονίδιο που κωδικοποιούν την καταλυτική αυπομονάδα της PI3K (PIK3CA) οδηγούν σε ενεργοποίηση της PI3Kα και της σηματοδότησης της AKT, κυτταρική μεταμόρφωση και την δημιουργία όγκων σε μοντέλα in vitro και in vivo.

Η ασιμινίμπη είναι ισχυρός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ABL/BCR::ABL1. Η ασιμινίμπη αναστέλλει την δραστηριότητα της κινάσης ABL1 της πρωτεΐνης σύντηξης BCR::ABL1 στοχεύοντας ειδικά τον μυριστοϋλικό θύλακα της ABL.

Η αξιτινίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης των υποδοχέων των αγγειακών ενδοθηλιακών αυξητικών παραγόντων VEGFR-1, VEGFR-2 και VEGFR-3. Αυτοί οι υποδοχείς εμπλέκονται στην παθολογική αγγειογένεση, στην αύξηση του όγκου και στη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Έχει δειχθεί ότι η αξιτινίμπη αναστέλλει ισχυρά τον μεσολαβούμενο από το VEGF πολλαπλασιασμό και επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Η μπινιμετινίμπη (binimetinib) είναι ένας μη ανταγωνιστικός του ATP, αναστρέψιμος αναστολέας της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνα, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και MEK2. Η μπινιμετινίμπη αναστέλλει την ενεργοποίηση της MEK από την κινάση BRAF και αναστέλλει τη δράση της κινάσης MEK. Η μπινιμετινίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη κυτταρικών σειρών μελανώματος που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600.

Η βοσουτινίμπη είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης και δρα αναστέλλοντας τα ένζυμα τυροσινικής κινάσης Src και Bcr-Abl, τα οποία υπάρχουν σε ορισμένους υποδοχείς στην επιφάνεια λευχαιμικών κυττάρων και συμμετέχουν στην ενεργοποίηση της ανεξέλεγκτης διαίρεσης των κυττάρων. Η βοσουτινίμπη αναστέλλοντας τη δράση τους, βοηθά στον έλεγχο της κυτταρικής διαίρεσης και, κατά συνέπεια, ελέγχει την ανάπτυξη και εξάπλωση των λευχαιμικών κυττάρων στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία.

Η μπριγκατινίμπη (brigatinib) είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που στοχεύει στην ALK, στο c-ros ογκογόνο 1 (ROS1) και στον υποδοχέα του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1R). Ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με θετικό στην κινάση αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ).

Η καμποζαντινίβη (cabozantinib) είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης (RTK) που εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων και την αγγειογένεση, στην παθολογική αναδιάρθρωση των οστών και στη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Η καβοζαντινίβη αξιολογήθηκε για την ανασταλτική δραστηριότητα έναντι μιας ποικιλίας κινασών και αναγνωρίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων MET (πρωτεΐνη υποδοχέα αυξητικού παράγοντα των ηπατοκυττάρων) και VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης). Επιπλέον, η καμποζαντινίβη αναστέλλει άλλες τυροσινικές κινάσες συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, του υποδοχέα παράγοντα βλαστικών κυττάρων (KIT), του TRKB, της ομοιάζουσας με το Fms τυροσινικής κινάσης-3 (FLT3) και του TIE-2.

Η καπματινίμπη είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα ΜΕΤ της κινάσης της τυροσίνης. Η καπματινίμπη αναστέλλει τη φωσφορυλίωση της ΜΕΤ (τόσο την αυτοφωσφορυλίωση όσο και τη φωσφορυλίωση που προκαλείται από τον αυξητικό παράγοντα των ηπατοκυττάρων του συνδέτη [HGF]), τη διαμεσολαβούμενη από τη ΜΕΤ φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών σηματοδότησης, καθώς και τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων που εξαρτώνται από τη ΜΕΤ.

Η σεριτινίμπη (ceritinib) είναι ένας από του στόματος λαμβανόμενος υψηλής εκλεκτικότητας και δραστικότητας αναστολέας της ALK. Η σεριτινίμπη αναστέλλει την αυτο-φωσφορυλίωση της ALK, την διαμεσολαβούμενη από την ALK φωσφορυλίωση πρωτεϊνών σηματοδότησης καθόδου και τον πολλαπλασιασμό των εξαρτώμενων από την ALK-καρκινικών κυττάρων τόσο in vitro όσο και in vivo.

Η κομπιμετινίμπη (cobimetinib) είναι αναστρέψιμος, εκλεκτικός αναστολέας της MEK, μιας πρωτεΐνης που συμμετέχει στη διέγερση της κυτταρικής διαίρεσης. Στο μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 παράγεται μια μη φυσιολογική μορφή της πρωτεΐνης BRAF, η οποία ενεργοποιεί την πρωτεΐνη MEK, γεγονός που συμβάλλει στην ανάπτυξη του καρκίνου λόγω της μη ελεγχόμενης διαίρεσης των καρκινικών κυττάρων. Η κομπιμετινίμπη δρα αναστέλλοντας απευθείας τη ΜΕΚ και εμποδίζοντας την ενεργοποίησή της από τη μη φυσιολογική μορφή της BRAF, με αποτέλεσμα την επιβράδυνση του ρυθμού ανάπτυξης και εξάπλωσης του καρκίνου. Η κομπιμετινίμπη χορηγείται μόνο σε ασθενείς το μελάνωμα των οποίων προκαλείται από τη μετάλλαξη BRAF V600 και πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με βεμουραφενίμπη, η οποία αποτελεί αναστολέα της BRAF.

Η κριζοτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός μικρομοριακός αναστολέας του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης ALK (RTK) και των ογκογόνων παραλλαγών του (δηλ., προϊόντα σύντηξης του γονιδίου ALK και επιλεγμένες μεταλλάξεις αυτού). Η κριζοτινίμπη είναι επίσης αναστολέας του υποδοχέα RTK του αυξητικού παράγοντα των ηπατοκυττάρων (HGFR, c-Met) του ROS1 (c-ros) και του υποδοχέα RTK Recepteur d’Origine Nantais (RON).

Η δαμπραφενίμπη είναι ένας αναστολέας των κινασών RAF. Οι ογκογόνες μεταλλάξεις στο BRAF οδηγούν σε ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση του μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK. Μεταλλάξεις BRAF έχουν διαπιστωθεί σε υψηλή συχνότητα σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου περίπου του 50% του μελανώματος. Η δαμπραφενίμπη επέδειξε καταστολή ενός καθοδικού φαρμακοδυναμικού βιοδείκτη (φωσφορυλιωμένη ERK) και ανέστειλε την κυτταρική αύξηση σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF V600, in vitro και σε ζωικά μοντέλα.

Η δασομιτινίμπη (dacomitinib) είναι ένας παν-αναστολέας του υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER) (EGFR/HER1, HER2 και HER4), με δραστικότητα έναντι του μεταλλαγμένου EGFR με απαλοιφές του εξονίου 19 ή της υποκατάστασης L858R στο εξόνιο 21. Η δασομιτινίμπη συνδέεται επιλεκτικά και μη αναστρέψιμα στους στόχους της οικογένειας HER παρέχοντας με αυτόν τον τρόπο παρατεταμένη αναστολή.

Η δασατινίμπη (dasatinib) παρεμποδίζει τη δράση της κινάσης BCR-ABL και των κινασών της οικογένειας SRC μαζί με έναν αριθμό άλλων επιλεγμένων ογκογενετικών κινασών περιλαμβανομένης της c-KIT, κινάσες υποδοχείς της εφρίνης (EPH), και υποδοχείς της PDGFβ. Η δασατινίμπη είναι ένα ισχυρός υπονανομοριακός αναστολέας της κινάσης BCR-ABL με δραστικότητα σε συγκέντρωση 0,6-0,8 nM. Ενώνεται με αμφότερες την ενεργό και την ανενεργό διαμόρφωση του ενζύμου BCR-ABL.

Η ενκοραφενίμπη (encorafenib) είναι ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός, ανταγωνιστικός του ATP μικρομοριακός αναστολέας της κινάσης RAF. Η ενκοραφενίμπη αναστέλλει την οδό RAF/MEK/ERK στα νεοπλασματικά κύτταρα, τα οποία εκφράζουν αρκετές μεταλλαγμένες μορφές της κινάσης BRAF (V600E, D και K). Συγκεκριμένα, η ενκοραφενίμπη αναστέλλει in vitro και in vivo την ανάπτυξη μελανωματικών κυττάρων που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600E, D και K.

Το entrectinib είναι ένας αναστολέας των τυροσινικών κινασών των υποδοχέων τροπομυοσίνης TRKA, TRKB και TRKC (που κωδικοποιούνται από τα γονίδια της κινάσης νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης [NTRK] NTRK1, NTRK2 και NTRK3 αντίστοιχα), της πρωτοογκογονικής πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης ROS (ROS1) και της κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK).

Η ερλοτινίμπη είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τύπου 1 (ο EGFR είναι επίσης γνωστός ως HER1). Η ερλοτινίμπη αναστέλλει ισχυρώς την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση του EGFR. O EGFR εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων σε φυσιολογικά και σε καρκινικά κύτταρα. Λόγω της αναστολής της σηματοδότησης που πραγματοποιείται με τη μεσολάβηση του EGFR, διακόπτεται ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και επάγεται ο κυτταρικός θάνατος μέσω αποπτωτικών μονοπατιών.

Το εβερόλιμους (everolimus) είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά). Η mTOR είναι μια βασική κινάση σερίνης-θρεονίνης, η δράση της οποίας είναι γνωστό πως επαναρυθμίζεται σε αριθμό ανθρώπινων καρκίνων.

Η φεντρατινίμπη είναι ένας αναστολέας κινάσης με δράση κατά της άγριου τύπου και της μεταλλακτικά ενεργοποιημένης κινάσης Janus Associated Kinase 2 (JAK2) και της κινάσης τυροσίνης τύπου FMS 3 (FLT3). Η φεντρατινίμπη μείωσε τη διαμεσολαβούμενη από την JAK2 φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών μεταγωγέα σήματος και ενεργοποιητή μεταγραφής (STAT3/5) και ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων in vitro και in vivo.

Η ιδιοσυστασιακή σηματοδότηση του υποδοχέα του ινοβλαστικού αυξητικού παράγοντα (FGFR) μπορεί να υποστηρίξει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κακοήθων κυττάρων. Η φουτιμπατινίμπη είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που αναστέλλει μη αναστρέψιμα τον FGFR 1, 2, 3 και 4 μέσω ομοιοπολικής δέσμευσης.

Η γεφιτινίµπη είναι ένας εκλεκτικός μικρός μοριακός αναστολέας του EGFR που έχει δράση κινάσης τυροσίνης και αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με όγκους με ενεργοποιημένες μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης τυροσίνης του EGFR ανεξαρτήτως της γραμμής θεραπείας. Δεν έχει δειχθεί κλινικά σχετική δράση σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν όγκους αρνητικούς ως προς την μετάλλαξη EGFR.

Η φουμαρική γιλτεριτινίμπη είναι ένας αναστολέας των FLT3 και AXL. Η γιλτεριτινίμπη αναστέλλει τη σηματοδότηση και τον πολλαπλασιασμό μέσω του υποδοχέα του FLT3 σε κύτταρα που εκφράζουν εξωγενώς το FLT3 συμπεριλαμβανομένων των FLT3-ITD, FLT3-D835Y και FLT3-ITD-D835Y, και προκαλεί απόπτωση σε λευχαιμικά κύτταρα που εκφράζουν τον FLT3-ITD.

Η ιμπρουτινίμπη (ibrutinib) είναι ένας ισχυρός, μικρομοριακός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (ΒΤΚ). Η ΒΤΚ, μέλος της οικογένειας κινασών Tec, είναι ένα σημαντικό μόριο σηματοδότησης του αντιγονικού υποδοχέα των Β-κυττάρων (BCR) και των μονοπατιών των υποδοχέων κυτταροκινών. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ιμπρουτινίμπη αναστέλλει αποτελεσματικά τον κακοήθη πολλαπλασιασμό και επιβίωση των Β-κυττάρων in vivo καθώς και τη μετανάστευση των κυττάρων και την προσκόληση στο υπόστρωμα in vitro.

Η ιδελαλισίμπη (idelalisib) αναστέλλει τη φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση p110δ (PI3Kδ), η οποία είναι υπερδραστήρια σε κακοήθειες των B-κυττάρων και είναι σημαντική σε πολλαπλές οδούς σηματοδότησης που οδηγούν τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση, την παλιννόστηση και τη διατήρηση κακοήθων κυττάρων στους λεμφοειδείς ιστούς και στο μυελό των οστών. Η ιδελαλισίμπη επάγει την απόπτωση και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό σε κυτταρικές σειρές που προέρχονται από κακοήθη B-κύτταρα και σε πρωτογενή καρκινικά κύτταρα.

Η ιματινίμπη είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης κινάση της τυροσίνης ο οποίος αναστέλλει αποτελεσματικά τη χρωμοσωμική μετατόπιση της κινάσης της τυροσίνης σε κυτταρικά επίπεδα in vitro και in vivo.

Η λαπατινίμπη, μια 4-ανιλινοκιναζολίνη, είναι ένας αναστολέας των ενδοκυτταρικών περιοχών κινάσης της τυροσίνης και των δύο EGFR (ErbB1) και ErbB2 (HER2) υποδοχέων (εκτιμώμενες τιμές Kiapp 3nM και 13nM αντίστοιχα) με βραδύ ρυθμό διαχωρισμού από αυτούς τους υποδοχείς (ημιζωή μεγαλύτερη ή ίση με 300 λεπτά). Η λαπατινίμπη αναστέλλει την κατευθυνόμενη από το ErbB ανάπτυξη των νεοπλασματικών κυττάρων in vitro και σε διάφορα μοντέλα ζώων.

Η λαροτρεκτινίμπη (larotrectinib) είναι ένας ανταγωνιστής της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και επιλεκτικός αναστολέας της κινάσης των υποδοχέων τροπομυοσίνης (TRK). Η οικογένεια πρωτεϊνών TRK, TRKA, TRKB και TRKC, κωδικοποιείται από τα γονίδια NTRK1, NTRK2 και NTRK3, αντίστοιχα. Η λαροτρεκτινίμπη σχεδιάστηκε ορθολογικά για να αποφεύγει τη δραστηριότητα με κινάσες εκτός στόχου και ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με συμπαγείς όγκους που παρουσιάζουν σύντηξη γονιδίων στην κινάση νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης (NTRK).

Η λενβατινίμπη (lenvatinib) αποτελεί αναστολέα των υποδοχέων κινάσης της τυροσίνης (RTK) που αναστέλλει εκλεκτικά τις δράσεις της κινάσης των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) επιπλέον με άλλους προ- αγγειογόνους και ογκογόνους σχετιζόμενους με την οδό RTKs, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών (FGF), του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGF), PDGFRα, KIT και RET. Η λενβατινίμπη έχει δείξει κυρίως αντιαγγειογενετικές ιδιότητες in vitro και in vivo, και άμεση αναστολή της ανάπτυξης του όγκου παρατηρήθηκε επίσης σε in vitro μοντέλα.

Η λορλατινίμπη (lorlatinib) είναι ένας εκλεκτικός, συναγωνιστικός αναστολέας τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) της ALK και των τυροσινικών κινασών του ογκογονιδίου c-ros 1 (ROS1).

Η μιντοσταυρίνη (midostaurin) αναστέλλει πολλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών, συμπεριλαμβανομένων των κινασών FLT3 και KIT. Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει τη σηματοδότηση του FLT3 υποδοχέα και προκαλεί τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και την απόπτωση στα λευχαιμικά κύτταρα που εκφράζουν τους μεταλλαγμένους υποδοχείς FLT3 ITD ή TKD ή υπερεκφράζουν τους FLT3 μη μεταλλαγμένους υποδοχείς.

Η μομελοτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της στην κυκλοφορία στον άνθρωπο (M21), αποτελούν αναστολείς της Κινάσης Janus 1 και 2 (JAK1/JAK2) φυσικού τύπου και της μεταλλαγμένης JAK2^V617F, που συμβάλλουν στη σηματοδότηση μίας σειράς κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων που είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Η μομελοτινίμπη αναστέλλει την επαγόμενη από κυτταροκίνες φωσφορυλίωση της STAT3 στο ολικό αίμα ασθενών με μυελοΐνωση και αναστέλλει την εψιδίνη. Επιπλέον, η μομελοτινίμπη και το M21 είναι άμεσοι αναστολείς του ACVR1, γεγονός που οδηγεί σε περαιτέρω προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης της ηπατικής εψιδίνης με αποτέλεσμα την αύξηση της διαθεσιμότητας του σιδήρου και της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Η νερατινίμπη (neratinib) είναι μη αντιστρεπτός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του ERBB και η δράση της συνίσταται στον αποκλεισμό της μεταγωγής σήματος του μιτογενικού αυξητικού παράγοντα μέσω ομοιοπολικής και υψηλής συγγένειας πρόσδεσης στη θέση πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) 3 υποδοχέων επιδερμικών αυξητικών παραγόντων (EGFR): του EGFR (κωδικοποιημένου από το ERBB1), του HER2 (κωδικοποιημένου από το ERBB2), και του HER4 (κωδικοποιημένου από το ERBB4) ή των ενεργών ετεροδιμερών τους με HER3 (κωδικοποιημένο από το ERBB3).

Η νιλοτινίμπη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL. Η νιλοτινίβη αναστέλλει εκλεκτικά τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας από ασθενείς με CML. Σε μοντέλα μυών με CML, και ως μονοθεραπεία, η νιλοτινίβη μειώνει το φορτίο του όγκου και επιμηκύνει την επιβίωση μετά από χορήγηση από του στόματος.

Η νιντεδανίμπη (nintedanib) είναι ένας τριπλός αναστολέας της αγγειοκινάσης που εμποδίζει τη δράση κινάσης των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR 1-3), των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR α και β) και των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR 1-3). Η νιντεδανίμπη δεσμεύεται ανταγωνιστικά στη θέση πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) αυτών των υποδοχέων και εμποδίζει την ενδοκυτταρική μεταφορά σημάτων που είναι βασικής σημασίας για τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των ενδοθηλιακών καθώς και των περιαγγειακών κυττάρων (περικύτταρα και λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων).

Η οσιμερτινίμπη (osimertinib) είναι Αναστολέας της Τυροσινικής Κινάσης (TKI). Αποτελεί μη αναστρέψιμο αναστολέα των Υποδοχέων του Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα (EGFR) που φέρουν μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης (EGFRm) και TKI-ανθεκτική μετάλλαξη Τ790Μ. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι η οσιμερτινίμπη έχει υψηλή δραστικότητα και ανασταλτική δράση έναντι του EGFR σε ένα ευρύ φάσμα όλων των κλινικά σχετικών κυτταρικών σειρών μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης του EGFR και μεταλλάξεις Τ790Μ.

Η παλμποσικλίμπη (palbociclib) είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός, αναστρέψιμος αναστολέας των κυκλινοεξαρτώμενων κινασών (CDK) 4 και 6. Η παλμποσικλίμπη μειώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, μέσω της αναστολής της CDK4/6, παρεμποδίζοντας την μετάβαση του κυττάρου από τη φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου. Η προσθήκη της παλμποσικλίμπης σε ένα σύνολο κυτταρικών γραμμών καρκίνου του μαστού με ταυτοποιημένο μοριακό προφίλ αποκάλυψε υψηλή δραστικότητα έναντι των αυλικών (luminal) καρκίνων του μαστού, ειδικά των ER-θετικών καρκίνων του μαστού.

Η παζοπανίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός, πολλαπλών-στόχων, αναστολέας της πρωτεϊνικής, τυροσινικής κινάσης. Αυτό σημαίνει ότι αναστέλλει συγκεκριμένα ένζυμα, γνωστά ως πρωτεϊνικές κινάσες. Τα ένζυμα αυτά βρίσκονται σε ορισμένους υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων που συμμετέχουν στην ανάπτυξη και την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων, όπως οι υποδοχείς VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-a/β, και c-kit. Αναστέλλοντας τη δράση των εν λόγω ενζύμων, η παζοπανίμπη μπορεί να περιορίσει την ανάπτυξη και την εξάπλωση του καρκίνου κυρίως με αναστολή της αγγειογένεσης.

Η πεμιγατινίμπη είναι ένας αναστολέας κινάσης των FGFR1, 2 και 3, ο οποίος αναστέλλει τη φωσφορυλίωση και τη σηματοδότηση του FGFR και μειώνει την κυτταρική βιωσιμότητα στα κύτταρα που εκφράζουν γενετικές αλλοιώσεις του FGFR, συμπεριλαμβανομένων σημειακών μεταλλάξεων, ενισχύσεων και συντήξεων ή αναδιατάξεων. Οι συντήξεις/αναδιατάξεις του FGFR2 έχουν ισχυρή ογκογόνο δράση και είναι η πιο συχνή μεταβολή στον FGFR που εμφανίζεται, σχεδόν αποκλειστικά, στο 10-16% του ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος (CCA).

Η πιρτομπρουτινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος μη ομοιοπολικός αναστολέας της BTK. Η BTK είναι μια σηματοδοτική πρωτεΐνη των μονοπατιών του Β-κυτταρικού αντιγονικού υποδοχέα (BCR) και των υποδοχέων των κυτταροκινών. Στα Β-κύτταρα, η σηματοδότηση της BTK έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μονοπατιών που είναι απαραίτητα για τον πολλαπλασιασμό, τη μετακίνηση, τη χημειοταξία και την προσκόλληση των Β-κυττάρων. Η πιρτομπρουτινίμπη προσδένεται στην BTK άγριου τύπου, καθώς και την BTK που φέρει μεταλλάξεις C481 οδηγώντας σε αναστολή της δράσης κινάσης της BTK.

Η πονατινίμπη (ponatinib) αναστέλλει την τυροσινική κινάση (Bcr-Abl). Το ένζυμο αυτό βρίσκεται σε ορισμένους υποδοχείς στην επιφάνεια των λευχαιμικών κυττάρων και συμμετέχει στην ενεργοποίηση της ανεξέλεγκτης διαίρεσης των κυττάρων. Η πονατινίμπη αναστέλλει τη δράση της Bcr-Abl και συμβάλλει με αυτόν τον τρόπο στον έλεγχο της ανάπτυξης και εξάπλωσης των λευχαιμικών κυττάρων.

Η κουιζαρτινίμπη είναι αναστολέας του υποδοχέα με ιδιότητες κινάσης τυροσίνης FLT3. Η κουιζαρτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της AC886 δεσμεύονται ανταγωνιστικά στον θύλακα δέσμευσης ATP (τριφωσφορική αδενοσίνη) του FLT3, με μεγάλη συγγένεια. Η κουιζαρτινίμπη και ο AC886 αναστέλλουν τη δραστηριότητα κινάσης του FLT3, εμποδίζοντας την αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα, αναστέλλοντας έτσι την περαιτέρω καθοδική σηματοδότηση του υποδοχέα FLT3 και μπλοκάροντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που εξαρτώνται από τη μετάλλαξη FLT3-ITD.

Η ρεγοραφενίμπη (regorafenib) είναι «αποκλειστής πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης». Αυτό σημαίνει ότι αναστέλλει διάφορα ένζυμα που είναι απαραίτητα για την παροχή αίματος στους όγκους, καθώς επίσης και για την ανάπτυξη και εξέλιξη των καρκινικών κυττάρων. Αναστέλλοντας τη δράση των ενζύμων αυτών, βοηθά στον περιορισμό της ανάπτυξης και εξάπλωσης του καρκίνου.

Η ριμποσικλίμπη (ribociclib) αποκλείει τη δράση των ενζύμων που είναι γνωστά ως εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες (CDK) 4 και 6, οι οποίες είναι σημαντικές για τη ρύθμιση του τρόπου ανάπτυξης και διαίρεσης των κυττάρων. Αποκλείοντας τις CDK4 και CDK6, η ριμποσικλίμπη επιβραδύνει την ανάπτυξη των κυττάρων του θετικού σε ορμονικούς υποδοχείς καρκίνου του μαστού. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η ριμποσικλίμπη μπορεί να χρησιμοποιείται μόνο όταν τα καρκινικά κύτταρα έχουν στην επιφάνειά τους υποδοχείς για ορισμένες ορμόνες και δεν διαθέτουν μεγάλες ποσότητες ενός άλλου υποδοχέα που ονομάζεται HER2 (αρνητικά στον υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα).

Η ριπρετινίμπη είναι ένας νέος αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που αναστέλλει την τυροσινική κινάση του προογκογονιδίου KIT και την κινάση PDGFRA, συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων άγριου τύπου, των πρωτοπαθών και του δευτεροπαθών μεταλλάξεων. Η ριπρετινίμπη αναστέλλει επίσης άλλες κινάσες in vitro, όπως τις PDGFRB, TIE2, VEGFR2 και BRAF.

Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των σχετιζόμενων με τις κινάσες Janus (JAK) JAK1 και JAK2 (τιμές IC₅₀ της τάξεως των 3,3 nM και 2,8 nM για τα ένζυμα JAK1 και JAK2 αντίστοιχα). Αυτές μεσολαβούν και επιτυγχάνουν τη σηματοδότηση ενός αριθμού κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων οι οποίοι είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και την ανοσοποιητική λειτουργία. Η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει την προκαλούμενη από την κυτοκίνη φωσφορυλίωση STAT3 στο ολικό αίμα υγιών ατόμων, ασθενών με MF και ασθενών με PV.

Η σελουμετινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των ενεργοποιημένων από μιτογόνο πρωτεϊνικών κινασών 1 και 2 (ΜΕΚ ½). Η σελουμετινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα των ΜΕΚ και της οδού RAF-MEK-ERK. Επομένως, η αναστολή των ΜΕΚ μπορεί να αναστείλει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, στα οποία ενεργοποιείται η οδός RAFMEK-ERK.

Το σιρόλιμους (sirolimus) είναι μία μακρολίδη με ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες. Το σιρόλιμους αναστέλλει την ενεργοποίηση των T κυττάρων από ποικίλα ερεθίσματα, διακόπτοντας την εξαρτώμενη και μη εξαρτώμενη από το ασβέστιο ενδοκυττάρια μεταγωγή του σήματος. Μελέτες έδειξαν ότι ο μηχανισμός δράσης του είναι διαφορετικός από αυτόν της κυκλοσπορίνης, του τακρόλιμους και άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Η σοραφενίμπη είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών που έχει δείξει τόσο αντι-πολλαπλασιαστικές όσο και αντι-αγγειογενετικές ιδιότητες in vitro και in vivo. Η σοραφενίμπη αναστέλλει τη δράση των στόχων που είναι παρόντες σε ένα καρκινικό κύτταρο (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT και FLT-3) και την αγγείωση του όγκου (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β).

Η σουνιτινίμπη αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών (RTKs) που εμπλέκονται στην αύξηση του όγκου, τη νεοαγγειογένεση και τη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου.

Το τεμσιρόλιμους (temsirolimus) είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του mTOR. Το τεμσιρόλιμους συνδέεται με μία ενδοκυττάρια πρωτεΐνη (FKBP-12), και το σύμπλοκο πρωτεΐνης/temsirolimus δεσμεύει και αναστέλλει τη δραστικότητα του mTOR το οποίο ελέγχει την κυτταρική διαίρεση. Σε υψηλές συγκεντρώσεις (10-20 μM) in vitro, το τεμσιρόλιμους μπορεί να δεσμεύσει και να αναστείλλει το mTOR απουσία της FKBP-12. Όταν αναστέλλεται η δραστικότητα του mTOR, η ικανότητα του να φωσφορυλιώνει, και συνεπώς ο έλεγχος της δραστηριότητας των παραγόντων μετάφρασης πρωτεϊνών (4E-BP1 και S6K, και οι δύο κατώτερα του mTOR στην P13 κινάση/AKT οδό) που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση, αναστέλλεται.

Η τεποτινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος Τύπου I ανταγωνιστικός της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) μικρομοριακός αναστολέας του MET. Η τεποτινίμπη απέκλεισε τη φωσφορυλίωση του MET και τη MET-εξαρτώμενη καθοδική σηματοδότηση με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η τεποτινίμπη κατέδειξε έντονη αντικαρκινική δραστικότητα σε όγκους με ογκογενετική ενεργοποίηση του MET, όπως αλλοιώσεις με παράλειψη METex14.

Η τιβοζανίμπη (tivozanib) δεσμεύει δραστικά και επιλεκτικά όλους τους 3 υποδοχείς του Αγγειακού Ενδοθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (VEGFR) και έχει αποδειχθεί ότι παρεμποδίζει διάφορες προκαλούμενες από τον VEGF βιοχημικές και βιολογικές αποκρίσεις in vitro. Με την παρεμπόδιση της επαγόμενης από τον VEGF ενεργοποίησης του VEGFR, η τιβοζανίμπη αναστέλλει την αγγειογένεση και την αγγειακή διαπερατότητα στους ιστούς του όγκου, με αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου in vivo.

Η τραμετινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος, άκρως εκλεκτικός, αλλοστερικός αναστολέας της ενεργοποίησης και της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνο, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και ΜΕΚ2. Σε ασθενείς με μελάνωμα και άλλους καρκίνους, αυτή η οδός συχνά ενεργοποιείται από μεταλλαγμένες μορφές του BRAF το οποίο ενεργοποιεί τη MEK. Η τραμετινίμπη αναστέλλει την ενεργοποίηση της MEK από το BRAF και αναστέλλει την δράση της κινάσης ΜΕΚ.

Η τουκατινίμπη είναι ένας αναστρέψιμος, ισχυρός και επιλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του HER2. Στις δοκιμασίες κυτταρικής σηματοδότησης, η τουκατινίμπη είναι κατά >1.000 φορές περισσότερο επιλεκτική για τον HER2 σε σύγκριση με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα.

Η βανδετανίμπη (vandetanib) αποτελεί ισχυρό αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα-2 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor receptor [VEGFR-2], επίσης γνωστού ως kinase insert domain containing receptor [KDR]), του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor [EGFR]) και του ογκογονιδίου RET. Η βανδετανίμπη είναι επίσης υπο-μικρομοριακός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του αγγειακού ενδοθηλιακού υποδοχέα-3. Η βανδετανίμπη αναστέλλει τη μετανάστευση, τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, καθώς και το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων, που διεγείρονται από το VEGF, σε in vitro μοντέλα αγγειογένεσης. Επιπλέον, η βανδετανίμπη αναστέλλει την επαγόμενη από τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα EGF σε καρκινικά κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα.

Η βεμουραφενίμπη είναι ένας αναστολέας της BRAF κινάσης σερίνης-θρεονίνης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF έχουν ως αποτέλεσμα την ιδιοσυστατική ενεργοποίηση των πρωτεϊνών BRAF, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό απουσία αυξητικών παραγόντων. Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό όγκο στη μετάλλαξη BRAF V600, ο οποίος να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία.