Tολεμπρουτινίμπη

Η τολεμπρουτινίμπη είναι κυρίως αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η τολεμπρουτινίμπη ασκεί τη θεραπευτική δράση της στην ΠΣ δεν είναι πλήρως κατανοητός, υπάρχουν στοιχεία που υποστηρίζουν ότι αναστέλλει την ενεργοποίηση των Β κυττάρων, των μακροφάγων και της μικρογλοίας στην περιφέρεια και στο ΚΝΣ.

Η διάμεση κατάληψη της BTK σε σταθερή κατάσταση στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος διατηρήθηκε σε ποσοστό άνω του 90% για 24 ώρες σε υγιή άτομα που έλαβαν δόση τολεμπρουτινίμπης 60 mg/ημέρα μαζί με ένα γεύμα.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της τολεμπρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη M2 στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο επίδρασης της συγκέντρωσης στο διάστημα QTc που δημιουργήθηκε με τα δεδομένα που ελήφθησαν κατά τη διάρκεια μιας μελέτης Φάσης 1 με υψηλής ποιότητας καταγραφή ΗΚΓ. Δεν υπήρξαν επιδράσεις στο διάστημα QTc ή σε άλλες παραμέτρους του ΗΚΓ με εφάπαξ δόσεις τολεμπρουτινίμπης έως 300 mg.

Η φαρμακοκινητική της τολεμπρουτινίμπης μελετήθηκε σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ΣΚΠ. Οι τιμές της μέσης μέγιστης συγκέντρωσης της τολεμπρουτινίμπης στο πλάσμα (C_max) και της AUC παρουσίασαν αύξηση μεγαλύτερη από ανάλογη της δόσης με δόσεις μεταξύ 5 και 60 mg, αλλά αύξηση κοντά σε ανάλογη της δόσης με δόσεις μεταξύ 60 και 300 mg. Στη συνιστώμενη δόση των 60 mg την ημέρα μαζί με ένα γεύμα, η μέση συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση (% συντελεστή διακύμανσης [CV]) και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C_max) για την τολεμπρουτινίμπη ήταν 29,6 (60%) ng•h/mL και 9,94 (62%) ng/mL, αντίστοιχα, και για τον μεταβολίτη M2 ήταν 84,6 (62%) ng•h/mL και 27,5 (59%) ng/mL, αντίστοιχα. Ο μεταβολίτης M2 κυκλοφορεί με έκθεση που είναι 2,4 έως 6,5 φορές υψηλότερη από εκείνην της μητρικής ουσίας και εμφανίζει παρόμοια ισχύ ομοιοπολικής σύνδεσης σε νανομοριακό επίπεδο στην BTK με την τολεμπρουτινίμπη.

Απορρόφηση

Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τολεμπρουτινίμπης μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 60 mg μαζί με ένα γεύμα ήταν 10,3% και αυξημένη κατά 2 φορές σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης 60 mg από στόματος υπό κατάσταση σίτισης οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης στην τολεμπρουτινίμπη κατά 1,77 φορές χωρίς αύξηση της έκθεσης στον μεταβολίτη M2. Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη της C_max της τολεμπρουτινίμπης και του M2 ήταν περίπου 1,3 ώρες σε όλους τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της τολεμπρουτινίμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 255 L. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα της τολεμπρουτινίμπης και του M2 in vitro κυμαινόταν από 11,1 έως 12,5 % και από 8,65 έως 38%, αντίστοιχα. Σε υγιή άτομα, η τολεμπρουτινίμπη και ο μεταβολίτης Μ2 εμφανίζονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), με μέση αναλογία ΕΝΥ προς πλάσμα έως 1,16 και 0,45, αντίστοιχα.

Μεταβολισμός

Η τολεμπρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4. Ο μεταβολίτης Μ2 σχηματίζεται από την τολεμπρουτινίμπη αποκλειστικά μέσω του CYP2C8 και μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4/5 και, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP2D6. Ο M2 κυκλοφορεί με έκθεση 2,4 έως 6,5 φορές υψηλότερη από εκείνην της μητρικής ουσίας και εμφανίζει παρόμοια ισχύ ομοιοπολικής σύνδεσης σε νανομοριακό επίπεδο στην BTK με την τολεμπρουτινίμπη.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ δόσεις έως 300 mg και επαναλαμβανόμενες δόσεις έως 240 mg, οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής για την τολεμπρουτινίμπη και τον M2 ήταν παρόμοιοι (4,4 έως 7,8 ώρες), δεν παρουσίαζαν διακύμανση ανάλογα με τη δόση μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά ημερησίως, και δεν υπήρχε μετρήσιμη συσσώρευση μετά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Απέκκριση

Μετά από εφάπαξ χορήγηση ραδιοσημασμένης δόσης τολεμπρουτινίμπης 60 mg σε υγιή άτομα, πάνω από 90% της δόσης ανακτήθηκε εντός 216 ωρών, ενώ το μεγαλύτερο ποσοστό (85%) της ραδιενέργειας ανακτήθηκε εντός 72 ωρών. Το 78% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 14% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Το αμετάβλητο τολεμπρουτινίμπης αντιπροσώπευε το 3,8% της ραδιοσημασμένης δόσης που απεκκρίθηκε στα κόπρανα και μηδενικό ποσοστό στα ούρα.

Χαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες ασθενών

Φύλο, σωματικό βάρος, φυλή και ηλικιωμένοι

Με βάση περιγραφικά στατιστικά στοιχεία για τις παρατηρούμενες φαρμακοκινητικές συγκεντρώσεις σε ασθενείς, το φύλο, η ηλικία (στο εύρος 18 έως 76 ετών), το σωματικό βάρος (στο εύρος 37 έως 143 kg) και η φυλή δεν είχαν ουσιαστική επίδραση στη φαρμακοκινητική της τολεμπρουτινίμπης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης τολεμπρουτινίμπης 60 mg από στόματος υπό συνθήκες σίτισης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR μικρότερος από 30 mL/min) που δεν έχρηζαν αιμοκάθαρσης, η C_max και η AUC της ολικής και της μη συζευγμένης τολεμπρουτινίμπης στους συμμετέχοντες ήταν ελαφρώς υψηλότερες (≤1,6 φορές) σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι C_max του ολικού και μη συζευγμένου M2 ήταν παρόμοιες, ενώ οι AUC ήταν ελαφρώς υψηλότερες (≤1,2 φορές). Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η τολεμπρουτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που χρήζουν αιμοκάθαρσης.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης τολεμπρουτινίμπης 60 mg από στόματος υπό συνθήκες σίτισης σε άτομα με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, η AUC της ολικής και της μη συζευγμένης τολεμπρουτινίμπης και η AUC του M2 ήταν παρόμοιες (ανάμεσα σε 0,87 φορές και 1,26 φορές). Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες για να εξεταστούν οι επιδράσεις της μέτριας ή σοβαρής έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τολεμπρουτινίμπης. Η τολεμπρουτινίμπη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και σε ασθενείς με αρχική ALT ή AST ορού μεγαλύτερη από 1,5 x ULN, αλκαλική φωσφατάση ορού μεγαλύτερη από 2 x ULN (εκτός εάν εξηγείται από την παρουσία σταθερής χρόνιας ηπατικής διαταραχής) ή ολική χολερυθρίνη ορού μεγαλύτερη από 1,5 x ULN (εκτός εάν οφείλεται σε σύνδρομο Gilbert ή διαταραχή που δεν σχετίζεται με το ήπαρ).

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων

Σε αρουραίους, δοσοπεριοριστική τοξικότητα παρατηρήθηκε στην 6μηνη μελέτη τοξικότητας της από στόματος χορηγούμενης τολεμπρουτινίμπης, η οποία περιλάμβανε επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα (μειωμένη ανταπόκριση σε αντιγόνα και αυξημένη ευαισθησία σε παράσιτα του ορθού), αιμορραγία σε διάφορους ιστούς και όργανα (συμπεριλαμβανομένης της ενδοφθάλμιας αιμορραγίας) και δερματικές βλάβες. Τα μικροσκοπικά ευρήματα στο πάγκρεας (ίνωση, χρόνια φλεγμονή και αιμορραγίες) συσχετίστηκαν με παγκρεατική τοξικότητα των αναστολέων της BTK που είναι ειδική για το είδος του αρουραίου. Γενικά, παρατηρήθηκαν τοξικότητες με τη χαμηλότερη χορηγηθείσα δόση που αντιστοιχεί σε 23 και 29 φορές την AUC σε σταθερή κατάσταση με τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD), σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους.

Σε μια ειδική 6μηνη μελέτη της τοξικότητας με από στόματος χορήγηση του μεταβολίτη M2 σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν τοξικότητες παρόμοιες με εκείνες της τολεμπρουτινίμπης με τη χαμηλότερη χορηγηθείσα δόση, που αντιστοιχούν σε 6 και 12 φορές την AUC του M2 σε σταθερή κατάσταση με την MRHD της τολεμπρουτινίμπης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους.

Στη 2ετή μελέτη καρκινογένεσης της τολεμπρουτινίμπης σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν αιμορραγίες, δερματικές βλάβες, επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα και παγκρεατικά ευρήματα με τη χαμηλότερη χορηγηθείσα δόση που αντιστοιχεί σε 1,2 και 4,4 φορές την AUC σε σταθερή κατάσταση με την MRHD, σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους. Αυξημένη θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους σε τιμές έκθεσης 10 φορές την AUC σε σταθερή κατάσταση με την MRHD, κυρίως λόγω πρόωρης ευθανασίας εξαιτίας σοβαρών ενδοφθάλμιων αιμορραγιών. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η παρατεταμένη θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη φαίνεται να μειώνει το περιθώριο έκθεσης αναφορικά με την τοξικότητα στο κλινικά σχετικό επίπεδο ανησυχίας.

Στην 9μηνη μελέτη της τοξικότητας της τολεμπρουτινίμπης σε σκύλους, παρατηρήθηκε μη δυσμενής αύξηση της αιμορραγικής προδιάθεσης σε πολλαπλά όργανα σε τιμές έκθεσης 15 φορές και άνω της AUC σε σταθερή κατάσταση με την MRHD.

Ενδεχόμενη γονοτοξική και καρκινογόνος δράση

Δεν παρατηρήθηκε ενδεχόμενη γονοτοξική ή καρκινογόνος δράση για την τολεμπρουτινίμπη ή τον μεταβολίτη M2 με βάση τις συμβατικές μελέτες in vitro και in vivo.

Αναπαραγωγική τοξικότητα

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της τολεμπρουτινίμπης στην αναπαραγωγή, στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και στην προγεννητική/μεταγεννητική ανάπτυξη σε αρουραίους και κουνέλια σε τιμές έκθεσης αρκετά υψηλότερες από την ανθρώπινη έκθεση (>100 φορές την AUC σε σταθερή κατάσταση με την MRHD).

Ωστόσο, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη ατελής οστεοποίηση του υοειδούς σε κλινικά σχετική έκθεση του μεταβολίτη M2 στη μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης της τολεμπρουτινίμπης σε κουνέλια (<1,3-φορές το AUC σταθερής κατάστασης του M2 στη MRHD της τολεμπρουτινίμπης). Η σχετικότητα για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Δεν παρατηρήθηκαν βιολογικά σημαντικές επιδράσεις του μεταβολίτη M2 μετά από άμεση από στόματος χορήγηση σε μελέτες γονιμότητας ή προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους σε κλινικά σημαντικές εκθέσεις.