Tολεμπρουτινίμπη

Η τολεμπρουτινίμπη έχει επιδείξει δυνατότητα αναστολής των μεταφορέων P-gp, BCRP OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 και MATE1 in vitro. Υπάρχει πιθανός κίνδυνος φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, ως εκ τούτου, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της τολεμπρουτινίμπης με ευαίσθητα υποστρώματα των P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ή MATE1 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ., διγοξίνη, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους).

Η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C8 (γεμφιβροζίλη 600 mg δύο φορές την ημέρα) αύξησε την AUC και τη C_max της τολεμπρουτινίμπης κατά 8,4 φορές και 5,4 φορές, ενώ η AUC και η C_max του M2 μειώθηκαν κατά 25 φορές και 50 φορές, σε σύγκριση με την εφάπαξ χορήγηση τολεμπρουτινίμπης υπό συνθήκες σίτισης. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης είναι αβέβαιη. Ως μέτρο προφύλαξης, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP2C8 (π.χ., γεμφιβροζίλη) ή μέτριων αναστολέων του CYP2C8 (π.χ., δεφερασιρόξη, λετερμοβίρη, σελπερκατινίμπη) με τολεμπρουτινίμπη θα πρέπει να αποφεύγεται. Σε περίπτωση γνωστής κατάστασης ασθενούς ως φτωχού μεταβολιστή του CYP2C8, απαιτείται προσοχή λόγω πιθανών μεταβολών στην έκθεση στην τολεμπρουτινίμπη και στο M2.

Απαιτείται προσοχή κατά τη χρήση της τολεμπρουτινίμπης ταυτόχρονα με αντιπηκτικά (π.χ., βαρφαρίνη, ηπαρίνη, απιξαμπάνη, ριβαροξαμπάνη, εδοξαμπάνη) ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες (π.χ., κλοπιδογρέλη, τικαγρελόρη, πρασουγρέλη) λόγω του κινδύνου εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται αύξηση της συχνότητας παρακολούθησης για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας.

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους ή ζώντες μικροοργανισμούς μετά τη θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η χρήση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους ή ζώντες μικροοργανισμούς ενδέχεται να ενέχει κίνδυνο πρόκλησης λοιμώξεων και, ως εκ τούτου, πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται η χρήση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους ή ζώντες μικροοργανισμούς, αυτά θα πρέπει να χορηγηθούν τουλάχιστον 2 μήνες πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολεμπρουτινίμπη. Λόγω του μηχανισμού δράσης της στη λειτουργία των Β κυττάρων, η τολεμπρουτινίμπη ενδέχεται να επηρεάσει την ανοσολογική ανταπόκριση στα εμβόλια με μη ζώντες μικροοργανισμούς. Όταν είναι δυνατόν, θα πρέπει να ολοκληρώνονται όλοι οι εμβολιασμοί με τα ενδεδειγμένα για την ηλικία εμβόλια με μη ζώντες μικροοργανισμούς σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολεμπρουτινίμπη.

Η συγχορήγηση ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A/2C8 (ριφαμπικίνη 600 mg μια φορά την ημέρα) μείωσε την AUC και τη C_max της τολεμπρουτινίμπης κατά 6,2 φορές, ενώ η AUC και η C_max του M2 μειώθηκε κατά 2,4 φορές και 1,9 φορές σε υγιή άτομα. Η εφαβιρένζη, ένας μέτριος επαγωγέας του CYP3A/2C8, μπορεί επίσης να μειώσει την έκθεση στην τολεμπρουτινίμπη και στον μεταβολίτη M2. Η συγχορήγηση της τολεμπρουτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A/2C8 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, υπέρικο το διάτρητο) ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A/2C8 (π.χ. βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, ναφκιλλίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται βραχυχρόνια χρήση (<2 εβδομάδες) ενός μέτριου ή ισχυρού επαγωγέα του CYP3A/2C8, η θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη μπορεί να συνεχιστεί.

Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min) θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίας Α κατά Child-Pugh), αν και απαιτείται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς.

Η ασφάλεια της ταυτόχρονης χρήσης ανοσοκατασταλτικών με την τολεμπρουτινίμπη δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά λοιμώξεων όταν η τολεμπρουτινίμπη χρησιμοποιήθηκε ταυτόχρονα με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών. Απαιτείται προσοχή κατά τη χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων (π.χ., χρόνια κορτικοστεροειδή, μη βιολογικά και βιολογικά νοσοτροποποιητικά αντιρρευματικά φάρμακα [DMARD], μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη) ταυτόχρονα με την τολεμπρουτινίμπη. Τα δεδομένα δεν επιτρέπουν την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων ως προς το εάν η ταυτόχρονη χρήση στεροειδών για τη συμπτωματική θεραπεία υποτροπών συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων.

Έχει αναφερθεί κολπική μαρμαρυγή/κολπικός πτερυγισμός σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη. Οι ασθενείς με ιστορικό καρδιακών αρρυθμιών, ιδίως κολπικής μαρμαρυγής/κολπικού πτερυγισμού, και όσοι έχουν παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη κολπικής μαρμαρυγής (όπως καρδιακή ανεπάρκεια ή υπέρταση) ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο. Απαιτείται παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα κολπικής μαρμαρυγής/κολπικού πτερυγισμού, όπως αίσθημα παλμών, ζάλη, δύσπνοια ή δυσφορία στο θώρακα, και η ενδεδειγμένη αντιμετώπιση.

Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τολεμπρουτινίμπης σε εγκύους. Η τολεμπρουτινίμπη και/ή οι μεταβολίτες της διαπέρασαν τον πλακούντα σε κουνέλια. Μελέτες με την τολεμπρουτινίμπη σε ζώα δεν καταδεικνύουν αναπαραγωγική τοξικότητα. Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για την ανάπτυξη του εμβρύου όσον αφορά τον ενεργό μεταβολίτη M2, ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το αγέννητο παιδί. Η τολεμπρουτινίμπη δεν συνίσταται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της τολεμπρουτινίμπης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα αποφευχθεί/διακοπεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Οι επιδράσεις της τολεμπρουτινίμπης στη γονιμότητα στον άνθρωπο είναι άγνωστες. Μελέτες σε ζώα με την τολεμπρουτινίμπη και τον μεταβολίτη της, το M2, δεν κατέδειξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα.

Η τολεμπρουτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι COVID-19 (25,5%) και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (16,9%). Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η πνευμονία COVID-19 (1,1%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την τολεμπρουτινίμπη από τις κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται παρακάτω στον παρακάτω πίνακα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα του MedDRA και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Ανεπιθύμητες ενέργειες:

¹ Συμπεριλαμβάνει πολλαπλούς προτιμώμενους όρους.
² Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις κλινικές μελέτες EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) και EFC16034 (GEMINI II)
³ Τιμή ALT μεγαλύτερη από 3 φορές το ULN.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο (DILI)

Στη βασική μελέτη EFC16645 (HERCULES), αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3 φορές το ανώτατο του φυσιολογικού εύρους (ULN) παρατηρήθηκαν στο 4,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη και στο 1,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Από τους 754 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη, το 0,5% εμφάνισαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 20 x ULN και το 0,3% εμφάνισαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3 x ULN με ταυτόχρονες αυξήσεις της χολερυθρίνης μεγαλύτερες από 2 x ULN. Σε όλες τις περιπτώσεις δεν υπήρχαν εναλλακτικές αιτίες DILI και όλες εμφανίστηκαν εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας με τολεμπρουτινίμπη. Στην πλειοψηφία των ασθενών, οι τιμές των ηπατικών ενζύμων αποκαταστάθηκαν μόνες τους χωρίς επακόλουθα μετά από οριστική διακοπή της τολεμπρουτινίμπης. Ένας ασθενής εμφάνισε ηπατική ανεπάρκεια που έχρηζε μεταμόσχευσης ήπατος και στη συνέχεια κατέληξε λόγω επιπλοκής μετά τη μεταμόσχευση.

Λοιμώξεις

Στη βασική μελέτη EFC16645 (HERCULES), το 54,4% των ασθενών που έλαβαν τολεμπρουτινίμπη εμφάνισαν λοιμώξεις, με το 5,2% να αναφέρουν σοβαρές (Βαθμού 3 και άνω) λοιμώξεις σε σύγκριση με όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο (2,9%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες λοίμωξης περιλάμβαναν COVID-19 (25,5%) και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (16,9%). Η πλειοψηφία αυτών των ασθενών παρουσίασαν υποχώρηση των συμπτωμάτων χωρίς οριστική διακοπή της τολεμπρουτινίμπης. Ωστόσο, παρουσιάστηκε ένα θανατηφόρο περιστατικό (βακτηριακής) πνευμονίας στο πλαίσιο καθυστερημένης φροντίδας σε έναν ασθενή με αναπηρία που έλαβε θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη σε 60 mg για 1,8 έτη.

Πετέχειες, αυξημένη τάση για εκχυμώσεις, βαριά αιμορραγία κατά την έμμηνο ρύση, μώλωπες

Στη βασική μελέτη EFC16645 (HERCULES), το 2,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη εμφάνισαν πετέχειες, σε σύγκριση με το 0,3% όσων έλαβαν εικονικό φάρμακο, και το 3,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη εμφάνισαν μώλωπες, σε σύγκριση με το 1,1% όσων έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στις κλινικές μελέτες EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) και EFC16034 (GEMINI II), το 1,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη εμφάνισαν αυξημένη τάση εκχυμώσεων, σε σύγκριση με το 0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και το 0,3% των ασθενών που έλαβαν τεριφλουνομίδη, και το 1,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τολεμπρουτινίμπη εμφάνισαν βαριά αιμορραγία κατά την έμμηνο ρύση, σε σύγκριση με το 0,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και το 1% των ασθενών που έλαβαν τεριφλουνομίδη. Το 1% των ασθενών με βαριά αιμορραγία κατά την έμμηνο ρύση ανέπτυξαν επίσης ήπια έως μέτρια αναιμία. Καμία περίπτωση από τις πετέχειες, τις εκχυμώσεις, τη βαριά αιμορραγία κατά την έμμηνο ρύση και τους μώλωπες δεν συσχετίστηκε με θρομβοπενία στις κλινικές μελέτες. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν ήπιες. Από τις μελέτες αποκλείστηκαν ασθενείς υπό αγωγή με αντιπηκτικά ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, όσοι είχαν σημαντικό ιστορικό αιμορραγίας εντός 6 μηνών πριν από την προκαταρκτική αξιολόγηση, αιμορραγικές διαταραχές, γνωστή δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων, αριθμό αιμοπεταλίων κάτω των 150.000/mcL ή είχαν υποβληθεί σε μείζονα χειρουργική επέμβαση εντός 4 εβδομάδων πριν από την προκαταρκτική αξιολόγηση.