Ιβερμεκτίνη

Η ιβερμεκτίνη προέρχεται από τις αβερμεκτίνες που απομονώνονται από ζωμούς ζύμωσης του Streptomyces avermitilis. Έχει υψηλή συγγένεια με διαύλους χλωρίου που ελέγχονται από το γλουταμικό οξύ, που βρίσκονται στα νεύρα και στα κύτταρα των μυών των ασπόνδυλων. Η πρόσδεσή της σε αυτούς τους διαύλους προάγει την αύξηση της διαπερατότητας της μεμβράνης στα ιόντα χλωρίου, οδηγώντας σε υπερπόλωση του νευρικού ή μυϊκού κυττάρου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα νευρομυϊκή παράλυση και μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο ορισμένων παρασίτων.

Η ιβερμεκτίνη αλληλεπιδρά επίσης με άλλους διαύλους χλωρίου με συνδετικά μόρια όπως αυτόν που περιλαμβάνει το νευροδιαβιβαστή GABA (γ-αμινοβουτυρικό οξύ).

Τα θηλαστικά δεν έχουν διαύλους χλωρίου που ελέγχονται από το γλουταμικό οξύ. Οι αβερμεκτίνες έχουν μόνο χαμηλή συγγένεια για άλλους διαύλους χλωρίου με συνδετικά μόρια. Δεν περνούν εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Η αβερμεκτίνη έχει αντιφλεγμονώδεις δράσεις μέσω της αναστολής της επαγόμενης από λιποπολυσακχαρίτη παραγωγής φλεγμονωδών κυτοκινών. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της δερματικής ιβερμεκτίνης έχουν παρατηρηθεί σε ζωικά μοντέλα φλεγμονής του δέρματος. Ο μηχανισμός δράσης της ιβερμεκτίνης στη θεραπεία των φλεγμονωδών βλαβών της ροδόχρου ακμής δεν είναι γνωστός, αλλά μπορεί να συνδέεται με τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις της ιβερμεκτίνης, καθώς και με την πρόκληση θανάτου στα ακάρεα Demodex, τα οποία έχουν αναφερθεί ότι αποτελούν παράγοντα φλεγμονής του δέρματος.

Από του στόματος χορήγηση

Η υψηλότερη μέση συγκέντρωση του κύριου συστατικού (H2B1a) στο πλάσμα που παρατηρήθηκε περίπου 4 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση μονής δόσης ιβερμεκτίνης 12 mg σε μορφή δισκίου είναι 46.6 (± 21.9) ng/mL.

Η συγκέντρωση στο πλάσμα αυξάνεται με αυξανόμενες δόσεις κατά γενικό ανάλογο τρόπο. Η ιβερμεκτίνη απορροφάται και μεταβολίζεται στο ανθρώπινο σώμα. Η ιβερμεκτίνη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά στα κόπρανα, ενώ λιγότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα. Μία in vitro μελέτη που διεξήχθη σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύει ότι το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4 είναι η κύρια ισομορφή που εμπλέκεται στον ηπατικό μεταβολισμό της ιβερμεκτίνης. Στους ανθρώπους, ο χρόνος ημιζωής της ιβερμεκτίνης στο πλάσμα είναι περίπου 12 ώρες και αυτός των μεταβολιτών είναι περίπου 3 ημέρες.

Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η ιβερμεκτίνη που χρησιμοποιείται σε θεραπευτικές δόσεις από του στόματος δεν αναστέλλει σημαντικά το CYP3A4 (IC50 = 50 μM) ή άλλα ένζυμα του CYP (2D6, 2C9, 1A2 και 2E1).

Δερματική χρήση

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της ιβερμεκτίνης της ιβερμεκτίνης αξιολογήθηκε σε μία κλινική δοκιμή σε ενήλικα άτομα με σοβαρή βλατιδοφλυκταινώδη ροδόχρουν ακμή υπό συνθήκες μέγιστης χρήσης. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση (μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας), η υψηλότερη μέση τιμή (± τυπική απόκλιση) των συγκεντρώσεων της ιβερμεκτίνης στο πλάσμα μεγιστοποιήθηκε εντός 10 ± 8 ωρών μετά τη δόση (C_max: 2,1 ± 1,0 ng/mL εύρος: 0,7-4,0 ng/mL) και η υψηλότερη μέση τιμή (± τυπική απόκλιση) της AUC_0-24hr ήταν 36 ± 16 ng×hr/mL (εύρος: 14-75 ng×hr/mL). Τα επίπεδα της συστηματικής έκθεσης στην ιβερμεκτίνη έφτασαν σε πλατώ έως τις δύο εβδομάδες θεραπείας (συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης). Σε μελέτες Φάσης 3 μεγαλύτερης διάρκειας της θεραπείας, τα επίπεδα συστηματικής έκθεσης στην ιβερμεκτίνη ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν μετά από δύο εβδομάδες θεραπείας. Σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, τα επίπεδα συστηματικής έκθεσης στην ιβερμεκτίνη (AUC_0-24hr: 36 ± 16 ng×hr/mL) ήταν χαμηλότερα από αυτά που ελήφθησαν μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 6 mg ιβερμεκτίνης σε υγιείς εθελοντές (AUC_0-24hr: 134 ± 66 ng×hr/mL).

Κατανομή

Μια in vitro μελέτη κατέδειξε ότι η ιβερμεκτίνη δεσμεύεται σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99% στις πρωτεΐνες του πλάσματος και κυρίως δεσμεύεται στην ανθρώπινη λευκωματίνη ορού. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική δέσμευση της ιβερμεκτίνης στα ερυθροκύτταρα.

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανασυνδυασμένα ένζυμα του CYP450 έχουν δείξει ότι η ιβερμεκτίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4.

In vitro μελέτες δείχνουν ότι η ιβερμεκτίνη δεν αναστέλλει τα ισοένζυμα 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ή 2E1 του CYP450. Η ιβερμεκτίνη δεν επάγει την έκφραση των ενζύμων του CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 ή 3A4) σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα που έχουν προέλθει από καλλιέργεια. Δύο σημαντικοί μεταβολίτες της ιβερμεκτίνης προσδιορίστηκαν σε μία κλινική φαρμακοκινητική μελέτη μέγιστης χρήσης και αξιολογήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών Φάσης 2 (3"-O-δεμεθυλο-ιβερμεκτίνη και 4α-υδροξυ-ιβερμεκτίνη). Παρόμοια με τη μητρική ένωση, οι μεταβολίτες έφθασαν σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης έως τις 2 εβδομάδες θεραπείας, χωρίς ενδείξεις συσσώρευσης έως και 12 εβδομάδες. Επιπλέον, οι συστηματικές εκθέσεις στους μεταβολίτες (εκτιμώμενες με C_max και AUC) που λήφθηκαν στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν πολύ χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν μετά από του στόματος χορήγηση ιβερμεκτίνης.

Αποβολή

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είχε κατά μέσο όρο διάρκεια 6 ημέρες (μέση διάρκεια: 145 ώρες, εύρος: 92-238 ώρες) σε ασθενείς που λάμβαναν δερματική εφαρμογή του φαρμακευτικού προϊόντος μία φορά την ημέρα για 28 ημέρες, στην κλινική φαρμακοκινητική μελέτη μέγιστης χρήσης. Η αποβολή εξαρτάται από την απορρόφηση μετά από τοπική θεραπεία με ιβερμεκτίνη. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ιβερμεκτίνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία.

Διεξήχθησαν μελέτες τοξικότητας μονής δόσης σε ζώα, οι οποίες έδειξαν τοξικότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα, όπως εκδηλώνεται από την εμφάνιση μυδρίασης, τρόμου και αταξίας σε υψηλές δόσεις σε διάφορα είδη (ποντίκια, αρουραίους και σκύλους), καθώς και έμετο και μυδρίαση σε πιθήκους. Μετά από τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων ιβερμεκτίνης σχεδόν ίσης ή ίσης με τις τοξικές προς τη μητέρα δόσεις, παρατηρήθηκαν εμβρυϊκές ανωμαλίες (λυκόστομα) σε διάφορα είδη ζώων (ποντίκια, αρουραίοι, κουνέλια). Από αυτές τις μελέτες, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί ο κίνδυνος που σχετίζεται με τη χορήγηση μίας μόνο χαμηλής δόσης. Οι τυποποιημένες μελέτες που διεξήχθησαν in vitro (Ames test, mouse lymphoma TK assay) δεν έδειξαν καμία γονιδιοτοξικότητα. Παρ' όλα αυτά, δεν διεξήχθησαν in vivo μελέτες γονιδιοτοξικότητας ή καρκινογένεσης.

Μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης έως 9 μήνες μέσω δερματικής εφαρμογής της κρέμας ιβερμεκτίνης 10 mg/g σε μικροσκοπικούς χοίρους δεν έδειξαν τοξικές δράσεις ή τοπική τοξικότητα σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης συγκρίσιμα με την κλινική έκθεση.

Η ιβερμεκτίνη δεν είναι γονοτοξική σε μια σειρά in vitro και in vivo δοκιμασιών. Μία μελέτη καρκινογένεσης 2 ετών μέσω της δερματικής εφαρμογής της κρέμας ιβερμεκτίνης 10 mg/g σε ποντίκια δεν έδειξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης όγκων.

Η κρέμα ιβερμεκτίνης 10 mg/g έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ερεθισμό, ευαισθητοποίηση και φωτοευαισθητοποίηση στο δέρμα των ινδικών χοιριδίων, αλλά δεν είναι φωτοτοξική.

Αξιολόγηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ERA)

Η ιβερμεκτίνη είναι πολύ τοξική για τα ασπόνδυλα και έχει προσδιοριστεί κίνδυνος για το υδάτινο περιβάλλον, τα ιζήματα και το έδαφος. Πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα, ώστε να αποφευχθεί η μόλυνση του περιβάλλοντος, ιδίως στους υδάτινους πόρους.