Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ ανήκει στην ομάδα των όξινων ΜΣΑΦ με αναλγητικές, αντιπυρετικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων παρεμποδίζοντας τον σχηματισμό της θρομβοξάνης Α₂ στα αιμοπετάλια. Ο μηχανισμός δράσης βασίζεται στη μη αναστρέψιμη αναστολή της κυκλο-οξυγενάσης (COX-1) και κατά συνέπεια αναστολή των προστανοειδών: προσταγλανδίνη Ε₂, προσταγλανδίνη Ι₂ και θρομβοξάνη Α₂. Η μη αναστρέψιμη αναστολή της κυκλο-οξυγενάσης είναι ιδιαίτερα έντονη στα αιμοπετάλια, επειδή αυτά δεν μπορούν να επανασυνθέσουν το εν λόγω ένζυμο. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ θεωρείται ότι έχει και άλλες ανασταλτικές δράσεις στα αιμοπετάλια. Ενδείκνυται για διάφορες καρδιαγγειακές ενδείξεις σε δόσεις 75 έως 300 mg ημερησίως.

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε υψηλότερες από στόματος δόσεις, οι οποίες γενικά κυμαίνονται μεταξύ 0,3 έως 1,0 g, χρησιμοποιείται για την ανακούφιση άλγους και σε ελάσσονες εμπύρετες καταστάσεις, όπως σε κρυολογήματα ή γρίπη για τη μείωση του πυρετού και την ανακούφιση της αρθραλγίας και της μυαλγίας και σε οξείες και χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η οστεοαρθρίτιδα και η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος μετά τη χορήγησή του από στόματος πραγματοποιείται ταχέως και πλήρως από το γαστρεντερικό.

Δισκία

Για τα δισκία 100 mg, η C_max επιτυγχάνεται μετά από περίπου 30 λεπτά για το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και μετά από 1,5 ώρα για το σαλικυλικό οξύ, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκαν υπό συνθήκες νηστείας. Πρόσληψη με την τροφή οδηγεί σε συγκρίσιμες C_max και AUC, αλλά ο χρόνος για τη C_max παρατείνεται κατά μέσο όρο περίπου 2,7 φορές όταν τα δισκία ακετυλοσαλικυλικού οξέος λαμβάνονται μαζί με το φαγητό. Ωστόσο, λόγω της μηχανιστικής σχέσης μεταξύ της συνολικής έκθεσης σε ακετυλοσαλικυλικό οξύ στο πλάσμα και της ανασταλτικής του δράσης στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, η διαφορά στον ρυθμό απορρόφησης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος δεν έχει κλινική σημασία στη χρόνια θεραπεία με χαμηλές δόσεις, για την επίτευξη επαρκούς αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων.

Για τα δισκία 500 mg η μέση μέγιστη συγκέντρωση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο πλάσμα (C_max) είναι 5,4 μg/ml και ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (T_max) είναι 30 λεπτά. Η μέση συνολική έκθεση σε ακετυλοσαλικυλικό οξύ (περιοχή κάτω από την καμπύλη [AUC]) είναι 6,2 μg × h/ml. Για το σαλικυλικό οξύ, η μέση τιμή C_max είναι 25,4 μg/ml, η διάμεση τιμή T_max είναι 2 ώρες και η μέση AUC είναι 145 μg × h/ml.

Γαστροανθεκτικά δισκία

Λόγω της ανθεκτικότητας των γαστροανθεκτικών δισκίων ακετυλοσαλικυλικού οξέος 100 mg στα οξέα, το σαλικυλικό οξύ δεν απελευθερώνεται στο στομάχι, αλλά στο αλκαλικό περιβάλλον του εντέρου. Έτσι, η C_max του ακετυλοσαλικυλικού οξέος επιτυγχάνεται 2-7 ώρες μετά τη χορήγηση των γαστροανθεκτικών δισκίων, δηλαδή με καθυστέρηση συγκριτικά με τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης.

Ταυτόχρονη λήψη τροφής οδηγεί σε καθυστερημένη, αλλά πλήρη απορρόφηση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, που σημαίνει ότι ο ρυθμός της απορρόφησής του, αλλά όχι η έκταση της απορρόφησης, επηρεάζεται από την τροφή. Λόγω της μηχανιστικής σχέσης μεταξύ της συνολικής έκθεσης σε ακετυλοσαλικυλικό οξύ στο πλάσμα και της ανασταλτικής του δράσης στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, η καθυστέρηση της απορρόφησης με τα γαστροανθεκτικά δισκία δεν έχει κλινική σημασία στη χρόνια θεραπεία με χαμηλές δόσεις, για την επίτευξη επαρκούς αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Εντούτοις, προκειμένου να διασφαλίζεται η επωφελής γαστροαντίσταση του σκευάσματος, τα γαστροανθεκτικά δισκία ακετυλοσαλικυλικού οξέος πρέπει να λαμβάνονται κατά προτίμηση (30 λεπτά ή περισσότερο) πριν από τα γεύματα, με άφθονο υγρό.

Κατανομή

Τόσο το ακετυλοσαλικυλικό οξύ όσο και το σαλικυλικό οξύ δεσμεύονται εκτεταμένα στις πρωτεΐνες του πλάσματος και διανέμονται ταχέως σε όλο το σώμα.

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του ορού στον άνθρωπο εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Έχει βρεθεί ποσοστό που ανέρχεται στο 66–98% (του σαλικυλικού οξέος).

Μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ είναι ανιχνεύσιμο στο εγκεφαλικό, στο νωτιαίο και στο αρθρικό υγρό. Το σαλικυλικό οξύ διέρχεται τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 4.6).

Βιομετασχηματισμός

Το μητρικό φάρμακο ακετυλοσαλικυλικό οξύ μετατρέπεται στον κύριο μεταβολίτη του, το σαλικυλικό οξύ. Η ακετυλομάδα του ακετυλοσαλικυλικού οξέος αρχίζει να διαχωρίζεται υδρολυτικά ακόμη και κατά τη διάρκεια της διέλευσης από τον γαστρεντερικό βλεννογόνο, αλλά η διεργασία αυτή λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Οι μεταβολίτες του είναι τo σαλικυλουρικό οξύ, τo σαλικυλικό φαινολικό γλυκουρονίδιο, τo εστερικό γλυκουρονίδιο του σαλικυλικού οξέος, τo γεντισικό οξύ, και το γεντισουρικό οξύ.

Αποβολή

Η κινητική της αποβολής του σαλικυλικού οξέος είναι δοσοεξαρτώμενη, καθώς ο βιομετασχηματισμός περιορίζεται από τη δυναμικότητα των ηπατικών ενζύμων. Ο χρόνος ημιζωής κυμαίνεται από 2 έως 3 ώρες μετά από χαμηλές δόσεις μέχρι περίπου 15 ώρες μετά από υψηλές δόσεις. Το σαλικυλικό οξύ και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς.

Γραμμικότητα

Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για το ακετυλοσαλικυλικό οξύ δεν υποδεικνύουν κλινικά σημαντική απόκλιση από την αναλογικότητα των δόσεων στο δοσολογικό εύρος από 100 mg έως 500 mg.

Το προκλινικό προφίλ ασφαλείας του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι καλά τεκμηριωμένο.

Οξεία τοξικότητα

Η οξεία λήψη δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος >10 g σε ενήλικες και >4 g σε παιδιά μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Συγκεντρώσεις σαλικυλικού οξέος στο πλάσμα από 300–350 μg/ml μπορεί να οδηγήσουν σε τοξικά συμπτώματα και συγκεντρώσεις από 400–500 μg/ml οδηγούν σε κωματώδεις έως θανατηφόρες καταστάσεις.

Χρόνια τοξικότητα

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και ο κύριος μεταβολίτης του, το σαλικυλικό οξύ, έχουν τοπική ερεθιστική δράση στους βλεννογόνους.

Εφόσον υπάρχουν έλκη στο γαστρεντερικό σύστημα, η αυξημένη τάση για αιμάτωση δημιουργεί κίνδυνο αιμορραγίας.

Σε μελέτες σε ζώα, υψηλές δόσεις σαλικυλικών προκάλεσαν νεφρική βλάβη αλλά όχι άλλες οργανικές αλλοιώσεις.

Μεταλλαξιογένεση – Καρκινογένεση

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ έχει εκτενώς εξετασθεί in vivo και in vitro για μεταλλαξιογόνο δράση. Δεν έχει βρεθεί καμία ένδειξη δυνητικής μεταλλαξιογόνου δράσης. Το ίδιο ισχύει για τις μελέτες καρκινογένεσης.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγή

Σε μελέτες σε ζώα, τα σαλικυλικά έχουν επιδείξει τερατογόνο δράση σε έναν αριθμό διαφορετικών ειδών ζώων. Έχουν αναφερθεί διαταραχές στην εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου, εμβρυοτοξικές επιδράσεις και διαταραχές στην ικανότητα εκμάθησης στους απογόνους μετά από προγεννητική έκθεση.