LIPITOR F.C.TAB 10MG/TAB BTx14 (BLIST 2x 7)

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη, θα πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών, θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου η(οι) διαταραχή(ές) υποχωρήσει(ουν). Σε περίπτωση που αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από 3 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) επιμένει, συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της χορήγησης του Lipitor (βλ. παράγραφο 4.8).

Το Lipitor πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

Σε μια post-hoc ανάλυση υπότυπων αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε ιδιαίτερα σε ασθενείς με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή κενοχωριώδες έμφρακτο κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Για τους ασθενείς με αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή κενοχωριώδες έμφρακτο, η ισορροπία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη, και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες

Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί, σε σπάνιες περιπτώσεις, να επιδράσει στους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα, και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης (CK) (>10 φορές το ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια.

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με ορισμένες στατίνες. Η ΙΜΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένη κινάση της κρεατίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες, θετικό αντίσωμα κατά της HMG-CoA αναγωγάσης και βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.

Πριν την έναρξη της θεραπείας

Η ατορβαστατίνη πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Θα πρέπει να μετράται το επίπεδο της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας με στατίνη στις ακόλουθες καταστάσεις:

• Νεφρική δυσλειτουργία
• Υποθυρεοειδισμός
• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη
• Προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος
• Σε ηλικιωμένους (ηλικίας > 70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης πρέπει να εξετάζεται, ανάλογα με την παρουσία άλλων προδιαθεσικών παραγόντων για εμφάνιση ραβδομυόλυσης
• Καταστάσεις όπου μπορεί να προκύψει αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και ειδικές πληθυσμιακές ομάδες, συμπεριλαμβανομένων γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2)

Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με το πιθανό όφελος, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (>5 φορές το ULN) κατά την έναρξη, η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινήσει.

Μέτρηση της κινάσης της κρεατίνης

Η κινάση της κρεατίνης (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, καθώς αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 φορές το ULN), τα επίπεδα θα πρέπει να μετρηθούν εκ νέου εντός 5 έως 7 ημερών αργότερα για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

• Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους, κράμπες ή αδυναμία, ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.
• Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ενώ ένας ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη, πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα της CK. Εάν διαπιστωθεί ότι αυτά τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (>5 φορές το ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει.
• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμα και αν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα σε ≤5 x ULN, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.
• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί η επαναχορήγηση της ατορβαστατίνης ή η χορήγηση μιας εναλλακτικής στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.
• Η ατορβαστατίνη πρέπει να διακοπεί εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CK (>10 x ULN), ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια ραβδομυόλυσης

Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, λετερμοβίρη και αναστολείς πρωτεασών HIV, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης, κλπ.). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων του ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (π.χ. μποσεπρεβίρης, τελαπρεβίρης, ελμπασβίρης/γκραζοπρεβίρης, λεντιπασβίρης/σοφοσμπουβίρης), ερυθρομυκίνης, νιασίνης, ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπείες (που δεν προκαλούν αλληλεπίδραση) αντί αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά τα οφέλη και οι κίνδυνοι της ταυτόχρονης θεραπείας. Όταν ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη δόση έναρξης ατορβαστατίνης και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.5).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) και δαπτομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της προσωρινής διακοπής του Lipitor σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, τα επίπεδα της CK θα πρέπει να μετρώνται 2-3 φορές την εβδομάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία ή συμπτώματα που θα μπορούσαν να σχετίζονται με μυοπάθεια.

Η ατορβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστημικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται ώστε να αναζητήσει αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εκδηλώσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξαναξεκινήσει επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιστάσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης του Lipitor και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην ανάπτυξη και την σεξουαλική ωρίμανση σε μια μελέτη διάρκειας 3 ετών που βασιζόταν στην αξιολόγηση της συνολικής ωρίμανσης και ανάπτυξης, την αξιολόγηση του σταδίου Tanner, και την μέτρηση του ύψους και του βάρους (βλ. παράγραφο 4.8).

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με μερικές στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά που παρουσιάζονται μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη-παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης

Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία φαρμάκων αυξάνουν τη γλυκόζη του αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να προκαλέσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να είναι λόγος για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L ή 100–125 mg/dl, BMI >30kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Μυασθένεια gravis

Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια των οφθαλμών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Lipitor πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Έκδοχα

Το Lipitor περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Δισκίο των 10 mg: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,00004 mg βενζοϊκού οξέος σε κάθε δισκίο.

Δισκίο των 20 mg: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,00008 mg βενζοϊκού οξέος σε κάθε δισκίο.

Δισκίο των 40 mg: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,00016 mg βενζοϊκού οξέος σε κάθε δισκίο.

Δισκίο των 80 mg: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,00032 mg βενζοϊκού οξέος σε κάθε δισκίο.

Δεν εφαρμόζεται.

Στη βάση δεδομένων της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο κλινικής δοκιμής ατορβαστατίνης 16.066 ασθενών (8755 Lipitor έναντι 7311 εικονικό φάρμακο) που βρίσκονταν υπό θεραπεία για μια μέση περίοδο 53 εβδομάδων, το 5,2% των ασθενών που βρίσκονταν υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών συγκριτικά με το 4,0% των ασθενών που βρίσκονταν υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Με βάση δεδομένα από κλινικές μελέτες και την εκτενή εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, ο πίνακας που ακολουθεί παρουσιάζει το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών για το Lipitor.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισής τους σε: συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές: ρινοφαρυγγίτιδα.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Σπάνιες: θρομβοπενία.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Συχνές: αλλεργικές αντιδράσεις.

Πολύ σπάνιες: αναφυλαξία.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές: υπεργλυκαιμία.

Όχι συχνές: υπογλυκαιμία, αύξηση του σωματικού του βάρους, ανορεξία.

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές: εφιάλτες, αϋπνία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές: κεφαλαλγία.

Όχι συχνές: ζάλη, παραισθησία, υπαισθησία, δυσγευσία, αμνησία.

Σπάνιες: περιφερική νευροπάθεια.

Μη γνωστές: μυασθένεια gravis.

Οφθαλμικές διαταραχές

Όχι συχνές: όραση θαμπή.

Σπάνιες: οπτική διαταραχή.

Μη γνωστές: μυασθένεια των οφθαλμών.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Όχι συχνές: εμβοές.

Πολύ σπάνιες: απώλεια ακοής.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Συχνές: φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές: δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, δυσπεψία, ναυτία, διάρροια.

Όχι συχνές: έμετος, άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας, ερυγές, παγκρεατίτιδα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Όχι συχνές: ηπατίτιδα.

Σπάνιες: χολόσταση.

Πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές: κνίδωση, δερματικό εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία.

Σπάνιες: αγγειονευρωτικό οίδημα, δερματίτιδα πομφολυγώδης, συμπεριλαμβανομένων πολύμορφου ερυθήματος, συνδρόμου Stevens-Johnson, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και λειχηνοειδές φαρμακοεπαγόμενο εξάνθημα.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές: μυαλγία, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, μυϊκοί σπασμοί, διόγκωση άρθρωσης, πόνος στην πλάτη.

Όχι συχνές: αυχεναλγία, μυϊκή καταβολή.

Σπάνιες: μυοπάθεια, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση, ρήξη μυός, τενοντοπάθεια, μερικές φορές επιπλεκόμενη με ρήξη τένοντα.

Πολύ σπάνιες: σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο.

Μη γνωστές: ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Πολύ σπάνιες: γυναικομαστία.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Όχι συχνές: αίσθημα κακουχίας, εξασθένηση, θωρακικό άλγος, περιφερικό οίδημα, κόπωση, πυρεξία.

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές: δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές, κινάση της κρεατίνης αίματος αυξημένη.

Όχι συχνές: λευκοκύτταρα ούρων θετικά.

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, έχουν αναφερθεί αυξημένες τρανσαμινάσες ορού σε ασθενείς που λαμβάνουν Lipitor. Αυτές οι μεταβολές ήταν συνήθως ήπιες, παροδικές, και δεν απαιτούσαν διακοπή της θεραπείας. Κλινικά σημαντικές (>3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο) αυξήσεις των τρανσαμινασών ορού εμφανίστηκαν σε 0,8% των ασθενών που έλαβαν Lipitor. Αυτές οι αυξήσεις σχετίζονταν με τη δόση και ήταν αναστρέψιμες σε όλους τους ασθενείς.

Αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης (CK) ορού μεγαλύτερα από 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο εμφανίστηκαν στο 2,5% των ασθενών που λάμβαναν Lipitor, ποσοστό που είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Επίπεδα πάνω από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο εμφανίστηκαν στο 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Lipitor (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 10 έως 17 ετών που έλαβαν θεραπεία με ατορβαστατίνη είχαν ένα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε γενικές γραμμές παρόμοιο με εκείνο των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, ενώ οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες, ανεξάρτητα από την αξιολόγηση αιτιότητας, ήταν οι λοιμώξεις. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση σε μία μελέτη διάρκειας 3 ετών με βάση την αξιολόγηση της συνολικής ωρίμανσης και ανάπτυξης, την αξιολόγηση του σταδίου Tanner, και την μέτρηση του ύψους και του βάρους. Το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ατορβαστατίνης σε ενήλικες ασθενείς.

Η βάση δεδομένων κλινικής ασφάλειας περιέχει δεδομένα ασφαλείας για 520 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη, μεταξύ των οποίων 7 ασθενείς ήταν <6 ετών, 121 ασθενείς ήταν σε εύρος ηλικιών από 6 έως 9 ετών, και 392 ασθενείς ήταν σε εύρος ηλικιών από 10 έως 17 ετών. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά είναι παρόμοια με εκείνα των ενηλίκων.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες:

• Σεξουαλική δυσλειτουργία.
• Κατάθλιψη.
• Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
• Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος ≥5,6 mmol/L ή 100 mg/dl, ΒΜΙ>30 kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 21 32040380/337, Φαξ: +30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Κύπρος: Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475, Λευκωσία, Φαξ: +357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να είναι αυξημένος κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα επαγωγής μυοπάθειας, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αναστολείς CYP3A4

Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει καταδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HCV (π.χ. ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη), και αναστολείς πρωτεασών HIV, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, κ.λπ.) θα πρέπει να αποφεύγεται, εάν είναι δυνατό. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με την ατορβαστατίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξεταστούν χαμηλότερες δόσεις έναρξης και μέγιστες δόσεις της ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς (βλ. Πίνακα 1).

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης μυοπάθειας με την χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης για την αξιολόγηση των επιδράσεων της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δράση του CYP3A4 και συγχορήγηση με ατορβαστατίνη μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.

Επαγωγείς του CYP3A4

Ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, St. John's Wort) μπορεί να οδηγήσει σε ποικίλες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A και αναστολή του μεταφορέα ηπατοκυτταρικής πρόσληψης OATP1B1), συνιστάται ταυτόχρονη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, καθώς η καθυστερημένη χορήγηση ατορβαστατίνης μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα είναι άγνωστη, και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς μεταφορέων

Οι αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να αυξήσουν τη συστημική έκθεση της ατορβαστατίνης. Η κυκλοσπορίνη και η λετερμοβίρη είναι αμφότεροι αναστολείς των μεταφορέων που εμπλέκονται στη διάθεση της ατορβαστατίνης, δηλ. OATP1B1/1B3, P-gp, και BCRP που οδηγεί σε αυξημένη συστημική έκθεση της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στην έκθεση της ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα είναι άγνωστη. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται μείωση της δόσης και κλινική παρακολούθηση ως προς την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).

Η χρήση ατορβαστατίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος

Η χρήση φιβρατών μόνων τους συσχετίζεται περιστασιακά με συμβάματα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος αυτών των συμβαμάτων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη δόση ατορβαστατίνης για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου και θα πρέπει οι ασθενείς να παρακολουθούνται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Εζετιμίμπη

Η χρήση εζετιμίμπης μόνης της συσχετίζεται με συμβάματα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος αυτών των συμβαμάτων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για αυτούς τους ασθενείς.

Κολεστιπόλη

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (αναλογία της συγκέντρωσης ατορβαστατίνης: 0,74) όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με Lipitor. Ωστόσο, οι επιδράσεις στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερες όταν το Lipitor και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν απ' ό,τι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν μόνο του.

Φουσιδικό οξύ

Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης και της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε βασίζεται στη φαρμακοδυναμική ή την φαρμακοκινητική, ή και στα δύο) είναι ακόμα άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό το συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστημικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ' όλη τη διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4).

Κολχικίνη

Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας με τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη, και πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη.

Δαπτομυκίνη

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Επίδραση της ατορβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Διγοξίνη

Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης και 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Η συγχορήγηση Lipitor με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό προκάλεσε αυξήσεις των συγκεντρώσεων της νορεθινδρόνης και της αιθινυλ-οιστραδιόλης στο πλάσμα.

Βαρφαρίνη

Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία βαρφαρίνης, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μικρή μείωση του χρόνου προθρομβίνης κατά περίπου 1,7 δευτερόλεπτα κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών χορήγησης, η οποία επανήλθε στο φυσιολογικό εντός 15 ημερών θεραπείας με ατορβαστατίνη. Μολονότι έχουν αναφερθεί μόνο πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τη διάρκεια της πρώιμης θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Μόλις τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της ατορβαστατίνης μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Ο βαθμός των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστός. Οι ως άνω αναφερόμενες αλληλεπιδράσεις για τους ενήλικες και οι προειδοποιήσεις στην παράγραφο 4.4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων

Πίνακας 1. Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης:

^& Αντιπροσωπεύει την αναλογία των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο και ατορβαστατίνη έναντι ατορβαστατίνης μόνο).
^# Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.
^* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC του ενεργού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη κατά 20,4%. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC των δραστικών αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) 1,3 φορές.
^** Αναλογία βασισμένη σε ένα μόνο δείγμα που ελήφθη 8-16 ώρες μετά τη λήψη της δόσης.
OD = μια φορά ημερησίως, SD = μονή δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, TID= τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερις φορές ημερησίως.

Πίνακας 2. Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων:

^& Αντιπροσωπεύει την αναλογία των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο και ατορβαστατίνη έναντι ατορβαστατίνης μόνο).
^* Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξαν λίγο ή καθόλου επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.
OD = μια φορά ημερησίως, SD = μονή δόση, BID = δύο φορές ημερησίως.

Το Lipitor αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν ληφθεί σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

Η θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει στο έμβρυο τα επίπεδα του μεβαλονικού οξέος, το οποίο είναι πρόδρομος της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Για αυτούς τους λόγους, το Lipitor δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υπάρχει υπόνοια πως είναι έγκυες. Η θεραπεία με το Lipitor θα πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή μέχρι να εξακριβωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παράγραφο 4.3).

Είναι άγνωστο εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν Lipitor δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλ. παράγραφο 4.3). Η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Το Lipitor έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Lipitor 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lipitor 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lipitor 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lipitor 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.