FOSTER NEXTHALER PD.INH.MD (100+6)MCG/εισπνοή BTx1 (περιέκτης 1x120 δόσεις)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αδρενεργικά, εισπνεόμενα: Φορμοτερόλη σε συνδυασμό με φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών
Κωδικός ATC: R03AK08

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Foster NEXThaler περιέχει διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και φορμοτερόλη σε φαρμακοτεχνική μορφή ξηρής κόνεως που καταλήγει σε μικροσωματιδιακό αερόλυμα με μέσο όρο διάμεσης μάζας αεροδυναμικής διαμέτρου (MMAD) 1,4–1,5 μικρόμετρα σε συν-εναπόθεση των δύο συστατικών. Τα σωματίδια του αερολύματος Foster NEXThaler είναι κατά μέσο όρο αρκετά μικρότερα από τα σωματίδια που αποδίδονται από τις μη μικροσωματιδιακές φαρμακοτεχνικές μορφές.

Μια μελέτη εναπόθεσης του φαρμάκου με ραδιοσήμανση σε ασθματικούς ενήλικες, έδειξε ότι ένα υψηλό ποσοστό του φαρμάκου (υπολογίζεται στο 42% της ονομαστικής δόσης) εναποτίθεται στον πνεύμονα, με ομοιογενή εναπόθεση μέσω των αεραγωγών. Αυτά τα χαρακτηριστικά κατανομής υποστηρίζουν τη χρήση χαμηλής δόσης κορτικοστεροειδούς με βελτιωμένη τοπική φαρμακοδυναμική επίδραση, τα οποία φάνηκαν ισοδύναμα με τα αντίστοιχα του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση (βλέπε Κλινική εμπειρία).

Οι δύο δραστικές ουσίες του Foster NEXThaler έχουν διαφορετικούς τρόπους δράσης. Όπως και με άλλους συνδυασμούς εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και β₂-αγωνιστών, παρατηρούνται αθροιστικές επιδράσεις σε σχέση με τη μείωση των παροξύνσεων του άσθματος.

Διπροπιονική Βεκλομεθαζόνη

Η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη που χορηγείται μέσω εισπνοών στις συνιστώμενες δόσεις επιδεικνύει γλυκοκορτικοειδική αντιφλεγμονώδη δράση στους πνεύμονες, έχοντας ως αποτέλεσμα τη μείωση των συμπτωμάτων και των παροξύνσεων του άσθματος με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών.

Φορμοτερόλη

Η φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός β₂-αδρενεργικός αγωνιστής που προκαλεί χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων σε ασθενείς με αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Η βρογχοδιασταλτική επίδραση εμφανίζεται ταχέως, εντός 1-3 λεπτών μετά την εισπνοή και έχει μία διάρκεια 12 ωρών μετά από τη χορήγηση μίας δόσης.

Κλινική εμπειρία

Η αποτελεσματικότητα των δύο συστατικών του Foster NEXThaler κόνις για εισπνοή, έχει αξιολογηθεί σε τρεις ξεχωριστές μελέτες σε σύγκριση με 100 μικρογραμμάρια/6 μικρογραμμάρια της φαρμακοτεχνικής μορφής του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση σε ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό επίμονο άσθμα. Συνολικά, η αποτελεσματικότητα των δύο εισπνεόμενων φαρμακοτεχνικών μορφών αναμένεται να είναι ισοδύναμη στην κλινική πρακτική τόσο σε 1 όσο και σε 2 εισπνοές δύο φορές ημερησίως.

Σε μία μελέτη ο πρωτεύον στόχος ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του συστατικού εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς μετρούμενη επί της βρογχοδιαστολής (προ-δόσης FEV₁). Κλινικά σημαντική βελτίωση της προ-δόσης FEV₁ παρατηρήθηκε σε 696 ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό συμπτωματικό άσθμα στο τέλος της περιόδου θεραπείας των 3 μηνών, σε σύγκριση με τις τιμές εκκίνησης, με 1 εισπνοή δις ημερησίως και 2 εισπνοές δις ημερησίως και των δύο σκευασμάτων. Παρατηρήθηκε μέση αύξηση τουλάχιστον 250 ml. Δεν υπήρξε κλινικά σχετική διαφορά στην προ- δόσης FEV₁ μεταξύ του Foster NEXThaler κόνις για εισπνοή και του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση σε καμία από τις δύο δοσολογίες. Σημαντική ανταπόκριση στη δόση παρατηρήθηκε στην πρωινή PEF. Δεν επετεύχθη στατιστικά σημαντική ανταπόκριση στη δόση της προ-δόσης FEV₁. Μετρήσεις ελέγχου του άσθματος όπως οι δείκτες των πρωινών και των βραδινών συμπτωμάτων του άσθματος και το ποσοστο των ημερών χωρίς συμπτώματα βελτιώθηκαν σημαντικά από την γραμμή εκκίνησης έως το τέλος της περιόδου θεραπείας, ιδιαίτερα για τις δύο υψηλές δοσολογίες και των δύο φαρμακοτεχνικών μορφών.

Στη δεύτερη μελέτη ο πρωτεύον στόχος ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του συστατικού β₂-αγωνιστού μακράς δράσης του Foster NEXThaler. Σ' αυτή τη μελέτη η βρογχοδιαστολή στην έναρξη και έως 12 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων μετρήθηκε με διαδοχικές σπιρομετρικές αξιολογήσεις της FEV₁ (FEV₁ AUC κατά τουλάχιστον το 80% της διάρκειας δράσης της φορμοτερόλης). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μία εισπνοή και τέσσερις εισπνοές Foster NEXThaler και των δύο δραστικών βελτίωσαν σημαντικά την FEV₁ AUC_0-12. Και οι δύο δόσεις του Foster NEXThaler κόνις για εισπνοή δεν ήταν κατώτερες από την αντίστοιχη δόση της μορφής του διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση. Στατιστικά σημαντική ανταπόκριση στη δόση βρέθηκε και στις δύο φαρμακοτεχνικές μορφές μεταξύ της χαμηλής και της υψηλής δοσολογίας.

Στην τρίτη μελέτη, μετά από περίοδο εισαγωγής 4 εβδομάδων με το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση του σταθερού συνδυασμού διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης, 1 εισπνοή δις ημερησίως, 755 ελεγχόμενοι ασθματικοί ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία 8 εβδομάδων με την ίδια συσκευή εισπνοής, με το Foster NEXThaler κόνις για εισπνοή ή με διπροπιονική βεκλομεθαζόνη 100 μικρογραμμάρια ανά δόση κόνις για εισπνοή, όλα χορηγούμενα ως 1 εισπνοή δις ημερησίως. Ο πρωτεύον στόχος ήταν η αλλαγή από τη γραμμή εκκίνησης καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας της μέσης πρωινής εκπνευστικής ροής (PEF). Μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων δεν υπήρχε διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ των δύο συσκευών εισπνοών που περιείχαν το συνδυασμό, ενώ ήταν και τα δύο σημαντικά καλύτερα από τη μονοθεραπεία με τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη. Δεν βρέθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο συσκευών εισπνοών που περιείχαν το συνδυασμό όσον αφορά στις μετρήσεις των συμπτωμάτων όπως τη βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο του ελέγχου του άσθματος και του αριθμού των ελευθέρων από θεραπεία διάσωσης ημερών.

Μια μελέτη με εικονικό φάρμακο με ανοιχτή ετικέτα διεξήχθη για να επαληθεύσει ότι η εισπνευστική ροή η οποία μπορεί να δημιουργηθεί από το Foster NEXThaler δεν επηρεάζεται από την ηλικία του ασθενούς, την ασθένεια και την βαρύτητα της ασθένειας και επομένως η ενεργοποίηση και η απόδοση του φαρμάκου μέσω της συσκευής θα μπορούσε να επιτευχθεί σε όλους τους ασθενείς. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών σε κάθε ηλικιακή ομάδα και κάθε ομάδα της νόσου που ήταν ικανό να ενεργοποιήσει τη συσκευή εισπνοής. Ογδόντα εννέα ασθενείς, στο ηλικιακό εύρος από 5-84 ετών, συμπεριλαμβανομένων μετρίων και βαρέων ασθματικών (FEV₁ >60% και ≤60% προβλεπόμενης, αντίστοιχα) και ασθενών με μέτρια και βαριά ΧΑΠ (FEV₁ >50% και <50% προβλεπόμενης αντίστοιχα) έλαβαν μέρος στη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς, ανεξαρτήτου ηλικίας, νόσου και βαρύτητας της νόσου, ήταν ικανοί να αναπτύξουν επαρκή εισπνευστική ροή ώστε να ενεργοποιήσουν τη συσκευή εισπνοής NEXThaler.

Μία επιπρόσθετη μελέτη με εικονικό φάρμακο με ανοιχτή ετικέτα, κατέδειξε, από την αξιολόγηση του εισπνευστικού προφίλ του Foster NEXThaler, ότι ασθενείς με ήπια έως σοβαρή ΧΑΠ, ανεξάρτητα από το λειτουργικό περιορισμό τους, ήταν σε θέση να ενεργοποιήσουν και να χρησιμοποιήσουν τη συσκευή αποτελεσματικά.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχουν πολύ περιορισμένα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Foster NEXThaler σε παιδιά ηλικίας από 5-11 ετών. Σε σύγκριση με μια ισοδύναμη δόση εγκεκριμένων προϊόντων ελεύθερου συνδυασμού που περιέχουν άνυδρη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (BDP) και φορμοτερόλη (FF), η χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης μιας πειραματικής φαρμακοτεχνικής μορφής σταθερής δόσης που περιέχει τα ίδια ενεργά μικροσωματιδιακά συστατικά με το Foster NEXThaler, αλλά χρησιμοποιώντας χαμηλότερης περιεκτικότητας δόση (50μg BDP και 6μg FF), είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά υψηλότερη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα και για τα δύο συστατικά (βλέπε παράγραφο 5.2). Αυτή η υψηλότερη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα σχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση του καλίου στο πλάσμα (σημείο εκτίμησης 0,94, 95%CI [0,92, 0,96]) και αύξηση του μέσου καρδιακού ρυθμού (σημείο εκτίμησης 1,06, 95%CI [1,01, 1,10]). Επιπλέον, τάση για καταστολή της κορτιζόλης και αύξηση των τιμών της γλυκόζης στα ούρα παρατηρήθηκε σε παιδιά της ομάδας ελέγχου σε σύγκριση με τη θεραπεία αναφοράς.

Σε εφήβους ελήφθησαν περιορισμένες μόνο πληροφορίες. Σε μια τρίμηνη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, 162 άτομα ηλικίας από 12 έως 17 ετών με διάγνωση μέτριου έως σοβαρού άσθματος έλαβαν είτε Foster NEXThaler ή την αντίστοιχη φαρμακοτεχνική μορφή διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση, ως 1 ή 2 εισπνοές δις ημερησίως. Η αλλαγή στην προ-δόσης FEV₁ στο τέλος της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη στους εφήβους από ό, τι στους ενήλικες.

Βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 4.8 και 5.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη

Η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη είναι προ-φάρμακο με ασθενή συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, το οποίο υδρολύεται από τα ένζυμα εστεράσες προς τον δραστικό μεταβολίτη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη, η οποία έχει περισσότερο ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δραστικότητα από το προ-φάρμακο διπροπιονική βεκλομεθαζόνη.

Απορρόφηση, κατανομή και βιομετασχηματισμός

Η εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη απορροφάται ταχέως από τους πνεύμονες. Πριν την απορρόφηση υφίσταται εκτεταμένη μετατροπή στον ενεργό μεταβολίτη της τη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη από τα ένζυμα εστεράσες που ανευρίσκονται στους περισσότερους ιστούς. Η συστηματική διαθεσιμότητα του δραστικού μεταβολίτη προέρχεται από την απορρόφηση από τους πνεύμονες και από τη γαστρεντερική απορρόφηση της καταπινόμενης δόσης. Η βιοδιαθεσιμότητα της καταπινόμενης δόσης της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης είναι αμελητέα, ωστόσο η προ-συστηματική μετατροπή σε 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη έχει ως αποτέλεσμα μέρος της δόσης να απορροφάται ως δραστικός μεταβολίτης.

Σημειώνεται σχεδόν γραμμική αύξηση της συστηματικής έκθεσης με την αύξηση της εισπνεόμενης δόσης.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την εισπνοή από δοσιμετρική συσκευή εισπνοής υπό πίεση είναι περίπου 2% και 62% της ονομαστικής δόσης για την αμετάβλητη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και τη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη, αντίστοιχα.

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η διάθεση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και του δραστικού μεταβολίτη της χαρακτηρίζονται από υψηλή κάθαρση στο πλάσμα (150 και 120 L/h αντίστοιχα), με μικρό όγκο κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (20 L) και μεγαλύτερη κατανομή στους ιστούς για το δραστικό της μεταβολίτη (424 L). H μεταβολική διάθεση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης κυρίως (82%) οδηγεί στον ενεργό μεταβολίτη τη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μετρίως υψηλή (87%).

Αποβολή

Η απέκκριση στα κόπρανα αποτελεί την κύρια οδό απέκκρισης της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης, κυρίως με τη μορφή πολικών μεταβολιτών. Η νεφρική απέκκριση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και των μεταβολιτών της είναι αμελητέα. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της τελικής απέκκρισης είναι 0,5 ώρες και 2,7 ώρες για τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και τη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Εντούτοις, καθώς η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη υφίσταται πολύ γρήγορο μεταβολισμό από τα ένζυμα εστεράσες που ανευρίσκονται στο εντερικό υγρό, τον ορό, τους πνεύμονες και το ήπαρ, που οδηγεί στη δημιουργία των περισσότερο πολικών προϊόντων 21- μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη, 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη και βεκλομεθαζόνη, δεν αναμένεται η ηπατική δυσλειτουργία να τροποποιήσει το φαρμακοκινητικό προφίλ και το προφίλ ασφαλείας της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης.

Καθώς η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη ή οι μεταβολίτες της δεν ανιχνεύονται στα ούρα, δεν αναμένεται αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Φορμοτερόλη

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά την εισπνοή, η φορμοτερόλη απορροφάται τόσο από τους πνεύμονες όσο και από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το κλάσμα της εισπνεόμενης δόσης που καταπίνεται μετά από τη χορήγηση με δοσιμετρική συσκευή εισπνοής (MDI) κυμαίνεται μεταξύ 60% και 90%. Τουλάχιστον 65% του κλάσματος που καταπίνεται, απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του αμετάβλητου φαρμάκου στο πλάσμα εμφανίζονται εντός 0,5 έως 1 ώρας μετά από την από του στόματος χορήγηση. Η σύνδεση της φορμοτερόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 61-64% με το 34% να συνδέεται με τη λευκωματίνη. Δεν σημειώθηκε κορεσμός της σύνδεσης εντός του εύρους των συγκεντρώσεων που επιτεύχθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης που προσδιορίζεται μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 2-3 ώρες. Η απορρόφηση της φορμοτερόλης είναι γραμμική μετά από εισπνοή 12 έως 96 μg φουμαρικής φορμοτερόλης.

Βιομετασχηματισμός

Η Φορμοτερόλη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό και η κύρια οδός ενέχει την άμεση σύζευξη με τη φαινολική ομάδα υδροξυλίου. Το σύμπλοκο γλυκουρονικού οξέος είναι αδρανές. Η δεύτερη μείζονα οδός ενέχει Ο-απομεθυλίωση ακολουθούμενη από σύζευξη με τη φαινολική 2'ομάδα υδροξυλίου. Τα ισοένζυμα CYP2D6, CYP2C19 και CYP2C9 του κυτοχρώματος P450 ενέχονται στην Οαπομεθυλίωση της φορμοτερόλης. Το ήπαρ φαίνεται ότι αποτελεί την κύρια θέση μεταβολισμού. Η φορμοτερόλη δεν αναστέλλει τα ένζυμα του CYP450 σε θεραπευτικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Η αθροιστική απέκκριση της φορμοτερόλης στα ούρα μετά από μία εφάπαξ εισπνοή από μία συσκευή εισπνοής ξηράς κόνεως αυξήθηκε γραμμικά στο δοσολογικό εύρος των 12 – 96 μg. Κατά μέσο όρο 8% και 25% της δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη και ολική φορμοτερόλη, αντίστοιχα. Βάσει των συγκεντρώσεων στο πλάσμα που έχουν μετρηθεί μετά από εισπνοή μίας εφάπαξ δόσης 120 μg από 12 υγιή άτομα, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής απέκκρισης προσδιορίστηκε στις 10 ώρες. Τα (R,R)- και (S,S)-εναντιομερή αντιστοιχούσαν σε περίπου 40% και 60% του αμετάβλητου φαρμάκου που απεκκρίθηκε στα ούρα, αντίστοιχα. Η σχετική αναλογία των δύο εναντιομερών παρέμεινε σταθερή εντός του δοσολογικού εύρους που μελετήθηκε, και δεν υπήρξαν ενδείξεις σχετικής συσσώρευσης του ενός εναντιομερούς έναντι του άλλου μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Μετά από του στόματος χορήγηση (40 έως 80 μg), 6% έως 10% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο σε υγιή άτομα. Έως και 8% της δόσης ανακτήθηκε ως γλυκουρονίδιο. Συνολικά 67% μίας από του στόματος δόσης φορμοτερόλης απεκκρίνεται στα ούρα (κυρίως ως μεταβολίτες) και το υπόλοιπο στα κόπρανα. Η νεφρική κάθαρση της φορμοτερόλης είναι 150 ml/min.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική/Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μελέτες φαρμακοκινητικής μίας εφάπαξ δόσης σε παιδιά με άσθμα ηλικίας από 5-11 ετών, δύο πειραματικές φαρμακοτεχνικές μορφές σταθερής δόσης, οι οποίες περιέχουν τα ίδια μικροσωματιδιακά ενεργά συστατικά όπως το Foster NEXThaler, αλλά χρησιμοποιώντας χαμηλότερης περιεκτικότητας δόση (A: 50μg BDP and 6μg FF = 50/6; B: 35μg BDP and 4μg FF = 35/4), συγκρίθηκαν με ισοδύναμες δόσεις εγκεκριμένων ελεύθερων συνδυασμών BDP και FF. Λόγω της απουσίας αποκλεισμού με άνθρακα, μόνο η συστηματική έκθεση καθορίστηκε ως παράμετρος ασφάλειας. Σε σύγκριση με τον ελεύθερο συνδυασμό, ο συνδυασμός BDP/FF 50/60 οδήγησε σε μεγαλύτερη συστηματική έκθεση (AUC_0t) και μέγιστη συγκέντρωση (C_max) και των τριών αναλυόμενων ουσιών, της μητρικής ένωσης BDP, του ενεργού μεταβολίτη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη (Β17MP) και της φορμοτερόλης. Μετέπειτα μείωση της περιεκτικότητας της δόσης περίπου 30% σε BDP/FF 35/4 είχε πάλι σαν αποτέλεσμα σημαντικά υψηλή AUC0t της B17MP (σημειακός εκτιμητής 152.5, 90%CI [141.1 164.8]) όπως και της μητρικής ένωσης BDP (σημειακός εκτιμητής 188.6, 90%CI [163.8 217.1]). Η AUC₀ της φορμοτερόλης ήταν ενδιάμεση και η C_max ξεπέρασε ελαφρώς τα όρια βιοϊσοδυναμίας 80-125%.

Κλινική εμπειρία

Η συστηματική έκθεση στη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και τη φορμοτερόλη με τον σταθερό συνδυασμό συγκρίθηκε ως προς τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες. Δεν υπήρξε ένδειξη φαρμακοκινητικών ή φαρμακοδυναμικών (συστηματικών) αλληλεπιδράσεων μεταξύ της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και της φορμοτερόλης.

Η φαρμακοκινητική της κόνεως για εισπνοή στο Foster NEXThaler συγκρίθηκε με εκείνη της φαρμακοτεχνικής μορφής του αντίστοιχου διαλύματος για εισπνοή υπό πίεση. Η ανάλυση του στεροειδούς συστατικού επικεντρώθηκε στη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, που αποτελεί τον κύριο ενεργό μεταβολίτη της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης.

Η συστηματική απορρόφηση και ο μεταβολισμός της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης ήταν ταχύς και η C_max επετεύχθη στα 5 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης και για τις δύο θεραπείες αλλά ήταν υψηλότερη (+68%) με την κόνις για εισπνοή Foster NEXThaler. Η AUC_t ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη μετά την εισπνοή Foster NEXThaler σε σχέση με το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση. Η C_max για τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, τον κύριο δραστικό μεταβολίτη, που αντιπροσωπεύει περίπου το 82% της συνολικής ποσότητας στο αίμα, επιτυγχάνεται κατά μέσον όρο μετά από 30 λεπτά και 15 λεπτά με το NEXThaler και το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση αντίστοιχα.

Η συγκέντρωση της 17-μονοπροπιονικής βεκλομεθαζόνης στο πλάσμα ήταν χαμηλότερη (C_max -49% και AUC_t -29%) μετά την χορήγηση της κόνεως για εισπνοή από ότι με το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση. Μετά την εισπνοή του Foster NEXThaler η μέγιστη συγκέντρωση (C_max) της φορμοτερόλης εμφανίστηκε εντός 5 λεπτών και ήταν υψηλότερη (+47%) για την κόνιςγια εισπνοή υπό πίεση, ενώ η συνολική έκθεση (AUC_t) ήταν συγκρίσιμη για τις δύο θεραπείες.

Σε μία μελέτη η σχετική απόδοση στον πνεύμονα μελετήθηκε με χρήση άνθρακα αποκλεισμού ώστε να αποκλειστεί η απορρόφηση του φαρμάκου από το γαστρεντερικό σωλήνα και χρησιμοποιώντας για το προϊόν αναφοράς (διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση) τον εγκεκριμένο αεροθάλαμο AeroChamber Plus.

Σ' αυτές τις συνθήκες, το NEXThaler και το διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση φάνηκαν ισοδύναμα ως προς την AUC_t και για τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη και για τη φορμοτερόλη (ο λόγος κόνις για εισπνοή υπό πίεση/διάλυμα για εισπνοή υπό πίεση και το διάστημα εμπιστοσύνης 90% ήταν μεταξύ 80-125%). Εντούτοις, η C_max της 17-μονοπροπιονικής βεκλομεθαζόνης ήταν χαμηλότερη (-38%) μετά την εισπνοή από το NEXThaler.

Μη κλινικά δεδομένα των μεμονωμένων συστατικών του Foster NEXThaler δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας και τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων. Το τοξικολογικό προφίλ του συνδυασμού αντανακλά εκείνο των μεμονωμένων συστατικών χωρίς αύξηση της τοξικότητας ή μη αναμενόμενα ευρήματα.

Μελέτες αναπαραγωγής σε επίμυες κατέδειξαν δοσο-εξαρτώμενες επιδράσεις. Η παρουσία της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης σε υψηλές δόσεις σχετίστηκε με μειωμένη γονιμότητα σε θηλυκά ζώα, μείωση του αριθμού των εμφυτεύσεων και εμβρυοτοξικότητα. Υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών σε κυοφορούντα ζώα είναι γνωστό ότι προκαλούν ανωμαλίες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη συμπεριλαμβανομένων της χειλεο-υπερωιοσχιστίας και της καθυστέρησης της ενδομήτριας ανάπτυξης του εμβρύου, και είναι πιθανό ότι οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν με τον συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης οφείλονταν στην διπροπιονική βεκλομεθαζόνη. Αυτές οι επιδράσεις σημειώθηκαν μόνο με υψηλή συστηματική έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη 17-μονοπροπιονική-βεκλομεθαζόνη (περισσότερο από 200 φορές από τα αναμενόμενα επίπεδα στο πλάσμα των ασθενών). Επιπρόσθετα, σε μελέτες σε πειραματόζωα, παρατηρήθηκαν αυξημένη διάρκεια κυοφορίας και τοκετού, μία επίδραση που οφείλεται στις γνωστές τοκολυτικές δράσεις των β₂-συμπαθητικομιμητικών. Αυτές οι επιδράσεις σημειώθηκαν όταν τα επίπεδα φορμοτερόλης στο μητρικό πλάσμα ήταν κατώτερα από τα επίπεδα που αναμένονταν σε ασθενείς που λάμβαναν το Foster NEXThaler.

Μελέτες γονοτοξικότητας που διεξήχθησαν με έναν συνδυασμό διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης δεν υποδηλώνουν μεταλλαξιογόνο δυναμικό. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με τον προτεινόμενο συνδυασμό. Ωστόσο, δεδομένα από πειραματόζωα που αναφέρθηκαν για τα μεμονωμένα συστατικά δεν υποδηλώνουν κανέναν δυνητικό κίνδυνο καρκινογένεσης στον άνθρωπο.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο. Σε μελέτες πειραματόζωων με αρουραίους, η παρουσία της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης σε υψηλές δόσεις στο συνδυασμό συνδέθηκε με μειωμένη γονιμότητα του θηλυκού και εμβρυοτοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Foster NEXThaler 100 μικρογραμμάρια/6 μικρογραμμάρια ανά εισπνοή, κόνις για εισπνοή.