LIPITOR F.C.TAB 40MG/TAB ΒTx 14 (BLIST 2x 7)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης
Κωδικός ATC: C10AA05

H ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που περιορίζει το ρυθμό και που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα ώστε να μεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω υποδοχέα υψηλής χημικής συγγένειας προς την LDL (LDL υποδοχέας).

Η ατορβαστατίνη μειώνει τις συγκεντρώσεις της χοληστερόλης στο πλάσμα και των λιποπρωτεϊνών στον ορό αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDLυποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων για αυξημένη πρόσληψη και καταβολισμό της LDL.

Η ατορβαστατίνη μειώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. H ατορβαστατίνη προκαλεί έντονη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων σε συνδυασμό με μία ωφέλιμη μεταβολή στην ποιότητα των κυκλοφορούντων σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, έναν πληθυσμό που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια.

Η ατορβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής-C (30% - 46%), της LDL-C (41% - 61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%), και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%), ενώ προκαλεί ποικίλες αυξήσεις της HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1 σε μια μελέτη δόσης-απόκρισης. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας, και μικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Η μείωση της συνολικής C, της LDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Β έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα και καρδιαγγειακή θνησιμότητα.

Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Σε μια πολυκεντρική ανοικτής επισήμανσης μελέτη παρηγορητικής χρήσης διάρκειας 8 εβδομάδων με προαιρετική φάση επέκτασης μεταβλητής διάρκειας, έλαβαν μέρος 355 ασθενείς, 89 εκ των οποίων αναγνωρίστηκαν ως ασθενείς με ομόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιμία. Από αυτούς τους 89 ασθενείς, η μέση εκατοστιαία μείωση της LDL-C ήταν περίπου 20%. Η ατορβαστατίνη χορηγήθηκε σε δόσεις έως και 80 mg/ημέρα.

Αθηροσκλήρυνση

Στη μελέτη Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL), αξιολογήθηκε με ενδοαγγειακό υπερηχογράφημα (IVUS), κατά την διάρκεια αγγειογραφίας, η επίδραση της εντατικής μείωσης των λιπιδίων με ατορβαστατίνη 80 mg και του συνήθους βαθμού μείωσης των λιπιδίων με πραβαστατίνη 40 mg στην στεφανιαία αθηροσκλήρωση, σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, το IVUS πραγματοποιήθηκε στην έναρξη και στους 18 μήνες σε 502 ασθενείς. Στην ομάδα της ατορβαστατίνης (n=253), δεν υπήρξε εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.

Η διάμεση εκατοστιαία μεταβολή, από την έναρξη, στο συνολικό αθηρωματικό όγκο (το πρωτεύον κριτήριο της μελέτης) ήταν -0,4% (p=0,98) στην ομάδα της ατορβαστατίνης και +2,7% (p=0,001) στην ομάδα της πραβαστατίνης (n=249). Σε σύγκριση με την πραβαστατίνη, οι επιδράσεις της ατορβαστατίνης ήταν στατιστικά σημαντικές (p=0,02). Η επίδραση της εντατικής μείωσης των λιπιδίων στα καρδιαγγειακά τελικά σημεία (π.χ. ανάγκη για επαναγγείωση, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, θάνατος στεφανιαίας αιτιολογίας) δεν διερευνήθηκε σε αυτή την μελέτη.

Στην ομάδα της ατορβαστατίνης, η LDL-C μειώθηκε έως τη μέση τιμή των 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) από την αρχική τιμή των 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) και στην ομάδα της πραβαστατίνης η LDL-C μειώθηκε έως τη μέση τιμή των 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) από την αρχική τιμή των 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Η ατορβαστατίνη επίσης μείωσε σημαντικά τη μέση τιμή της ολικής χοληστερόλης κατά 34,1% (πραβαστατίνη: -18,4%, p<0,0001), τη μέση τιμή των επιπέδων των τριγλυκεριδίων κατά 20% (πραβαστατίνη: -6,8%, p<0,0009), και τη μέση τιμή της απολιποπρωτεΐνης Β κατά 39,1% (πραβαστατίνη: -22,0%, p<0,0001). Η ατορβαστατίνη αύξησε τη μέση τιμή της HDL-C κατά 2,9% (πραβαστατίνη: +5,6%, p=Μη Σημαντικό). Υπήρξε μια μέση μείωση της C-Αντιδρώσας Πρωτεΐνης (CRP) κατά 36,4% στην της ατορβαστατίνης σε σύγκριση με τη μείωση κατά 5,2% στην ομάδα της πραβαστατίνης (p<0,0001).

Τα αποτελέσματα της μελέτης ελήφθησαν με την δόση των 80 mg. Ως εκ τούτου, δεν μπορούν να επεκταθούν σε χαμηλότερες δόσεις.

Τα προφίλ ασφαλείας και ανεκτικότητας των δύο ομάδων θεραπείας ήταν συγκρίσιμα.

Η επίδραση εντατικής μείωσης των λιπιδίων σε μείζονα καρδιαγγειακά τελικά σημεία δεν διερευνήθηκε σε αυτή τη μελέτη. Ως εκ τούτου, η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων απεικόνισης σχετικά με την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι άγνωστη.

Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

Στη μελέτη MIRACL, η ατορβαστατίνη 80 mg έχει αξιολογηθεί σε 3.086 ασθενείς (ατορβαστατίνη n=1.538, εικονικό φάρμακο n=1.548) με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q ή ασταθής στηθάγχη). Η θεραπεία άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης μετά από την εισαγωγή σε νοσοκομείο και διήρκεσε για μια περίοδο 16 εβδομάδων. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα αύξησε τον χρόνο εμφάνισης του συνδυασμένου πρωτεύοντος τελικού σημείου, που ορίστηκε ως ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη, ή στηθάγχη με στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου που απαιτεί την εισαγωγή σε νοσοκομείο, υποδεικνύοντας μία μείωση κινδύνου κατά 16% (p=0,048). Αυτό οφειλόταν κυρίως στη μείωση κατά 26% της επανα-εισαγωγής στο νοσοκομείο για στηθάγχη με στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου (p=0,018). Τα άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία δεν ήταν στατιστικά σημαντικά από μόνα τους (συνολικά: Εικονικό φάρμακο: 22,2%, Ατορβαστατίνη: 22,4%).

Το προφίλ ασφάλειας της ατορβαστατίνης στη μελέτη MIRACL ήταν σύμφωνο με αυτό που περιγράφεται στην παράγραφο 4.8.

Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου

Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και μη θανατηφόρο στεφανιαία νόσο (ΣΝ) αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Οι ασθενείς ήταν υπερτασικοί, ηλικίας 40-79 ετών, χωρίς προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θεραπεία για στηθάγχη, και με επίπεδα ολικής χοληστερόλης (ΤC) ≤6,5 mmol/L (251 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 3 από τους εξής προκαθορισμένους καρδιαγγειακούς παράγοντες κίνδυνου: ανδρικό φύλο, ηλικία ≥55 ετών, κάπνισμα, διαβήτη, ιστορικό στεφανιαίας νόσου σε συγγενή πρώτου βαθμού, TC:HDL-C >6, περιφερική αγγειακή νόσο, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό σύμβαμα, ειδική ηλεκτροκαρδιογραφική ανωμαλία, πρωτεϊνουρία/αλβουμινουρία. Από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, δεν είχαν όλοι εκτιμηθεί ως υψηλού κινδύνου για εμφάνιση πρώτου καρδιαγγειακού συμβάματος.

Οι ασθενείς έλαβαν αντιυπερτασική θεραπεία (θεραπευτικό σχήμα βασιζόμενο είτε στην αμλοδιπίνη είτε στην ατενολόλη) και είτε ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n=5.168) είτε εικονικό φάρμακο (n=5.137).

Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη μείωση του σχετικού και απόλυτου κινδύνου ήταν η ακόλουθη:

¹ Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών ποσοστών συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,3 ετών.
ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος, ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου

H ολική θνησιμότητα και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα δεν μειώθηκαν σημαντικά (185 έναντι 212 συμβαμάτων, p=0,17 και 74 έναντι 82 συμβαμάτων, p=0,51). Στις αναλύσεις υποομάδων ανάλογα με το φύλο (81% άνδρες, 19% γυναίκες), ευεργετική επίδραση της ατορβαστατίνης παρατηρήθηκε για τους άντρες, αλλά δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί για τις γυναίκες, πιθανώς λόγω του μικρού ποσοστού συμβαμάτων στην υποομάδα των γυναικών. H ολική και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα ήταν αριθμητικά υψηλότερες στις γυναίκες ασθενείς (38 έναντι 30 και 17 έναντι 12), αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Υπήρξε σημαντική αλληλεπίδραση με τη θεραπεία ως προς την αρχική αντιυπερτασική αγωγή. Το πρωτεύον τελικό σημείο (θανατηφόρος στεφανιαία νόσος συν μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου) μειώθηκε σημαντικά από την ατορβαστατίνη στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αμλοδιπίνη (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), αλλά όχι σε αυτούς που λάμβαναν θεραπεία με ατενολόλη (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα καρδιαγγειακή νόσο αξιολογήθηκε επίσης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, την Συλλογική Μελέτη της Ατορβαστατίνης στο Διαβήτη (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study-CARDS) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ηλικίας 40-75 ετών, χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, και με LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dl) και τριγλυκερίδια ≤6,78 mmol/L (600 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 1 από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: υπέρταση, κάπνισμα, αμφιβληστροειδοπάθεια, μικρολευκωματινουρία ή μακρολευκωματινουρία.

Οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία είτε με ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n=1.428) είτε με εικονικό φάρμακο (n=1.410) για μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,9 ετών.

Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη μείωση του σχετικού και απόλυτου κινδύνου ήταν η ακόλουθη:

¹ Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών ποσοστών συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,9 ετών.
ΟΕΜ = οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, CABG = coronary artery bypass graft - παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας, ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΕΜ = έμφραγμα μυοκαρδίου, PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty - διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων.

Δεν υπήρξαν στοιχεία που να υποστηρίζουν διαφορά στην επίδραση της θεραπείας ανάλογα με το φύλο, την ηλικία, ή τα αρχικά επίπεδα της LDL-C των ασθενών. Παρατηρήθηκε μια ευνοϊκή τάση όσον αφορά το ποσοστό θνησιμότητας (82 θάνατοι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 61 θανάτων στην ομάδα της ατορβαστατίνης, p=0,0592).

Υποτροπιάζον αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Στη μελέτη Πρόληψης Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL), η επίδραση της ατορβαστατίνης 80 mg ημερησίως ή εικονικού φαρμάκου στο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο αξιολογήθηκε σε 4731 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ένα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΤΙΑ) εντός των προηγούμενων 6 μηνών και δεν είχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου (ΣΝ). Οι ασθενείς ήταν 60% άνδρες, ηλικίας 21-92 ετών (μέση ηλικία ήταν τα 63 έτη), και στην έναρξη είχαν μέση τιμή LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/L). Η μέση τιμή της LDL-C ήταν 73 mg/dl (1,9 mmol/L) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ατορβαστατίνη και 129 mg/dl (3,3 mmol/L) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν τα 4,9 έτη.

Η ατορβαστατίνη 80 mg μείωσε τον κίνδυνο του πρωτεύοντος τελικού σημείου, που ήταν το θανατηφόρο και μη-θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, κατά 15% (HR 0,85, 95% CI, 0,72-1,00, p=0,05 ή 0,84, 95% CI, 0,71-0,99, p=0,03 μετά την προσαρμογή ως προς τις τιμές των παραγόντων στην έναρξη) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο ήταν 9,1% (216/2365) για την ατορβαστατίνη έναντι 8,9% (211/2366) για το εικονικό φάρμακο.

Σε μια post-hoc ανάλυση, η ατορβαστατίνη 80 mg μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (218/2365, 9,2% έναντι 274/2366, 11,6%, p=0,01) και αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (55/2365, 2,3% έναντι 33/2366, 1,4%, p=0,02) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

• Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν αυξημένος σε ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (7/45 για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό φάρμακο, HR 4,06, 95% CI, 0,84-19,57), και ο κίνδυνος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν παρόμοιος μεταξύ των ομάδων (3/45 για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό φάρμακο, HR 1,64, 95% CI, 0,27-9,82).
• Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν αυξημένος σε ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη με προηγούμενο κενοχωριώδες έμφρακτο (20/708 για την ατορβαστατίνη έναντι 4/701 για το εικονικό φάρμακο, HR 4,99, 95% CI, 1,71-14,61), αλλά ο κίνδυνος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν επίσης μειωμένος σε αυτούς τους ασθενείς (79/708 για την ατορβαστατίνη έναντι 102/701 για το εικονικό φάρμακο, HR 0,76, 95% CI, 0,57-1,02). Είναι πιθανό ότι ο συνολικός/ολικός κίνδυνος για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο είναι αυξημένος σε ασθενείς με προηγούμενο κενοχωριώδες έμφρακτο που λαμβάνουν ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα.

Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο ήταν 15,6% (7/45) για την ατορβαστατίνη έναντι 10,4% (5/48) στην υποομάδα των ασθενών με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο ήταν 10,9% (77/708) για την ατορβαστατίνη έναντι 9,1% (64/701) για το εικονικό φάρμακο στην υποομάδα των ασθενών με προηγούμενο κενοχωριώδες έμφρακτο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς Ασθενείς ηλικίας 6-17 ετών

Μία 8 εβδομάδων, ανοικτής επισήμανσης μελέτη για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της ατορβαστατίνης διεξήχθη σε παιδιά και εφήβους με γενετικά επιβεβαιωμένη ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και αρχικά επίπεδα LDL-C ≥4 mmol/L. Συνολικά, συμπεριλήφθηκαν 39 παιδιά και έφηβοι, ηλικίας 6 έως 17 ετών. Η κοόρτη Α περιλάμβανε 15 παιδιά, ηλικίας 6 έως 12 ετών και Σταδίου 1 κατά Tanner. Η κοόρτη Β περιλάμβανε 24 παιδιά, ηλικίας 10 έως 17 ετών και Σταδίου ≥2 κατά Tanner.

Η αρχική δόση της ατορβαστατίνης ήταν 5 mg ημερησίως με τη μορφή μασώμενου δισκίου στην Κοόρτη Α και 10 mg ημερησίως με τη μορφή δισκίου στην Κοόρτη Β. Η δόση της ατορβαστατίνης επιτρεπόταν να διπλασιαστεί εάν ο ασθενής δεν είχε επιτύχει το στόχο της LDL-C <3,35 mmol/L την Εβδομάδα 4 και εάν η ατορβαστατίνη ήταν καλά ανεκτή.

Οι μέσες τιμές της LDL-C, της ολικής-C, της VLDL-C, και της Απoλιποπρωτεΐνης Β μειώθηκαν έως την Εβδομάδα 2 σε όλα τα άτομα. Στα άτομα που διπλασιάστηκε η δόση, παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες μειώσεις ήδη από τις πρώτες 2 εβδομάδες, κατά την πρώτη αξιολόγηση, μετά την αύξηση της δόσης. Οι μέσες εκατοστιαίες μειώσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων ήταν παρόμοιες και στις δύο κοόρτες, ανεξάρτητα από το εάν τα άτομα παρέμειναν στην αρχική τους δόση ή εάν διπλασίασαν την αρχική τους δόση. Κατά την Εβδομάδα 8, κατά μέσο όρο, η εκατοστιαία μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της LDL-C και της ολικής-C ήταν περίπου 40% και 30%, αντίστοιχα, σε όλο το εύρος των εκθέσεων.

Σε μια δεύτερη ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους μελέτη εντάχθηκαν 271 αγόρια και κορίτσια ηλικίας 6-15 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, τα οποία έλαβαν θεραπεία με ατορβαστατίνη για έως και τρία έτη. Η ένταξη στη μελέτη απαιτούσε επιβεβαιωμένη ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και αρχικά επίπεδα LDL-C ≥4 mmol/L (περίπου 152 mg/dl). Η μελέτη συμπεριέλαβε 139 παιδιά σε αναπτυξιακό στάδιο 1 κατά Tanner (γενικά κυμαίνονταν από 6-10 ετών). Η δοσολογία της ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως) ξεκίνησε στα 5 mg (μασώμενο δισκίο) σε παιδιά κάτω των 10 ετών. Τα παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω ξεκίνησαν με 10 mg ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως). Όλα τα παιδιά θα μπορούσαν να τιτλοποιηθούν σε υψηλότερες δόσεις ώστε να επιτευχθεί ο στόχος της LDL-C <3,35 mmol/L. Η μέση σταθμισμένη δόση για παιδιά ηλικίας 6 έως 9 ετών ήταν 19,6 mg και η μέση σταθμισμένη δόση για παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω ήταν 23,9 mg.

Η μέση (+/- SD) αρχική τιμή της LDL-C ήταν 6,12 (1,26) mmol/L, η οποία ήταν περίπου 233 (48) mg/dL. Βλ. πίνακα 3 παρακάτω για τα τελικά αποτελέσματα.

Τα δεδομένα ήταν σύμφωνα με την απουσία επίδρασης του φαρμάκου σε οποιαδήποτε από τις παραμέτρους της αύξησης και ανάπτυξης (δηλαδή, το ύψος, το βάρος, τον BMI, το στάδιο Tanner, την αξιολόγηση του ερευνητή για τη συνολική ωρίμανση και ανάπτυξη) σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που έλαβαν θεραπεία με ατορβαστατίνη κατά τη διάρκεια της 3ετούς μελέτης. Δεν σημειώθηκε καμία αξιολογηθείσα από τον ερευνητή επίδραση του φαρμάκου στο ύψος, το βάρος, τον BMI ανά ηλικία ή ανά φύλο ανά επίσκεψη.

Πίνακας 3. Επιδράσεις της Ατορβαστατίνης στη Μείωση των Λιπιδίων σε Έφηβα Αγόρια και Κορίτσια με Ετερόζυγο Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία (mmol/L):

TC = ολική χοληστερόλη, LDL-C = χοληστερόλη-C λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας, HDL-C = χοληστερόλη-C λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας, TG = τριγλυκερίδια, ApoB = απολιποπρωτεΐνη B, "Μήνας 36/ET" περιέλαβε δεδομένα από την τελευταία επίσκεψη ατόμων που τερμάτισαν τη συμμετοχή τους στη μελέτη πριν από το προγραμματισμένο χρονικό σημείο των 36 μηνών, καθώς και πλήρη δεδομένα 36 μηνών ατόμων που ολοκλήρωσαν την συμμετοχή τους διάρκειας 36 μηνών, "*" = στο χρονικό σημείο «Μήνας 30», ο αριθμός N για τη συγκεκριμένη παράμετρο ήταν 207, "**"= για τη συγκεκριμένη παράμετρο στο αρχικό σημείο, ο αριθμός N ήταν 270, "***" = για τη συγκεκριμένη παράμετρο στο χρονικό σημείο «Μήνας 36/ET», ο αριθμός N ήταν 243, "#" = g/L για την Apo B

Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς Ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών

Σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την οποία ακολούθησε μια φάση ανοικτής επισήμανσης, 187 αγόρια και κορίτσια μετεμμηναρχικού σταδίου ηλικίας 10-17 ετών (μέση ηλικία 14,1 έτη) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) ή σοβαρή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν σε ατορβαστατίνη (n=140) ή εικονικό φάρμακο (n=47) για 26 εβδομάδες και στη συνέχεια όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν ατορβαστατίνη για 26 εβδομάδες. Η δοσολογία της ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως) ήταν 10 mg για τις πρώτες 4 εβδομάδες και αυξήθηκε στα 20 mg εφόσον τα επίπεδα της LDL-C ήταν >3,36 mmol/L. Η ατορβαστατίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της ολικής-C, της LDL-C, των τριγλυκεριδίων, και της απoλιποπρωτεΐνης Β στο πλάσμα κατά την διάρκεια της 26 εβδομάδων διπλά-τυφλής φάσης. Η μέση τιμή της LDL-C που επιτεύχθηκε ήταν 3,38 mmol/L (εύρος: 1,81-6,26 mmol/L) στην ομάδα της ατορβαστατίνης σε σύγκριση με 5,91 mmol/L (εύρος: 3,93-9,96 mmol/L) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια της 26 εβδομάδων διπλά-τυφλής φάσης.

Μια επιπρόσθετη παιδιατρική μελέτη της ατορβαστατίνης έναντι της κολεστιπόλης σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 10-18 ετών έδειξε ότι η ατορβαστατίνη (N=25) οδήγησε σε σημαντική μείωση της LDL-C την εβδομάδα 26 (p<0,05) σε σύγκριση με την κολεστιπόλη (N=31).

Μια μελέτη παρηγορητικής χρήσης σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία
(συμπεριλαμβανομένης της ομόζυγου υπερχοληστερολαιμίας) περιλάμβανε 46 παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη τιτλοποιημένη σύμφωνα με την ανταπόκριση (ορισμένοι ασθενείς έλαβαν 80 mg ατορβαστατίνης ανά ημέρα). Η μελέτη είχε διάρκεια 3 έτη: η LDL-χοληστερόλη μειώθηκε κατά 36%.

Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ατορβαστατίνη στην παιδική ηλικία όσον αφορά στη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ατορβαστατίνη σε παιδιά ηλικίας 0 έως κάτω των 6 ετών για τη θεραπεία της ετερόζυγου υπερχοληστερολαιμίας και σε παιδιά ηλικίας 0 έως κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, συνδυασμένης (μικτής) υπερχοληστερολαιμίας, πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C_max) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών. Η έκταση απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99% σε σύγκριση με το πόσιμο διάλυμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% και η συστημική διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 30%. Η χαμηλή συστημική διαθεσιμότητα αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σ' αυτήν ή/και στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη δεσμεύεται σε ποσοστό ≥98% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής δράσης για την κυκλοφορούσα HMG-CoA αναγωγάση αποδίδεται στους δραστικούς μεταβολίτες.

Αποβολή

Η ατορβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως στη χολή μετά από ηπατικό ή/και εξωηπατικό μεταβολισμό. Ωστόσο, η ατορβαστατίνη δεν φαίνεται να υπόκειται σε σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσμα σε ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω της συνεισφοράς των δραστικών μεταβολιτών της, ο χρόνος ημιζωής της ανασταλτικής δράσης για την αναγωγάση HMG CoA είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.

Η ατορβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα απ' ό,τι σε ενήλικες νεαρής ηλικίας, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια ανοικτής επισήμανσης, 8 εβδομάδων μελέτη, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 κατά Tanner (N=15) και Σταδίου ≥2 κατά Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική LDL-C ≥4 mmol/L έλαβαν θεραπεία με μασώμενα δισκία 5 ή 10 mg ή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 ή 20 mg ατορβαστατίνης άπαξ ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική από του στόματος κάθαρση της ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων όταν ανάχθηκε αλλομετρικά κατά βάρος σώματος. Παρατηρήθηκαν συνεχείς μειώσεις στα επίπεδα της LDL-C και της TC σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και την ο- υδροξυατορβαστατίνη.

Φύλο

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της σε γυναίκες διαφέρουν από εκείνες των ανδρών (Γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η C_max και περίπου 10% χαμηλότερη η AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, με αποτέλεσμα να μην υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στις επιδράσεις στα λιπίδια μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική νόσος δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή τις επιδράσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στα λιπίδια.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά (περίπου 16 φορές η C_max και περίπου 11 φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική ηπατική νόσο (Child-Pugh B).

Πολυμορφισμός SLOC1B1

Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) σχετίζεται με 2,4 φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ό,τι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο και κλαστογόνο δυναμικό σε μια συστοιχία 4 in vitro δοκιμασιών και σε 1 in vivo μελέτη. Η ατορβαστατίνη δεν βρέθηκε να είναι καρκινογόνος σε αρουραίους, αλλά υψηλές δόσεις σε ποντίκια (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση 6-11 φορές την AUC_0-24h που επιτυγχάνεται στους ανθρώπους στις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις) παρουσίασαν ηπατοκυτταρικά αδενώματα στα άρρενα και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θήλεα.

Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων, κουνελιών και σκύλων και δεν ήταν τερατογόνος, ωστόσο, παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα στους αρουραίους και τα κουνέλια σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις. Η ανάπτυξη των απογόνων αρουραίων καθυστέρησε και η μεταγεννητική επιβίωση μειώθηκε κατά την διάρκεια της έκθεσης των μητέρων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης. Στους αρουραίους, υπάρχουν στοιχεία μεταφοράς στον πλακούντα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες με εκείνες στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Σε μελέτες σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων (βλ. παράγραφο 5.3).

Lipitor 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lipitor 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lipitor 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Lipitor 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.