Κλαύδιος Γαληνός
Δωρεάν εγγραφή Αποκτήσετε πρόσβαση σε όλες τις πληροφορίες και τα εργαλεία του galinos.gr για έναν μήνα
Γαληνός Office Χρησιμοποιήστε δωρεάν το νέο cloud πρόγραμμα διαχείρισης κάθε σύγχρονου ιατρείου
Έλεγχος συγχορήγησης Ελέγξτε την αγωγή σας για αντενδείξεις και αλληλεπιδράσεις μεταξύ των φαρμάκων
Πρόγραμμα συνδρομητών Μάθετε περισσότερα για τα οφέλη και τις επιπλέον παροχές των συνδρομητικών προγραμμάτων
Γαληνός Mobile Κατεβάστε τη δωρεάν εφαρμογή και απολαύστε τις υπηρεσίες του galinos.gr σε κινητό ή tablet
Γνωρίζατε οτι... Μοιραζόμαστε μαζί σας γεγονότα της πορείας του galinos.gr από το 2011 μέχρι σήμερα
 

Τοσιλιζουμάμπη

Ευρετήριο Αναφορές

Δραστική ουσία - Φαρμακολογικές ιδιότητες

Η δραστική ουσία ερευνάται για την αποτελεσματικότητά της στην αντιμετώπιση της ασθένειας του κορωνοϊού SARS-CoV-2

Μηχανισμός δράσης

Η τοσιλιζουμάμπη δεσμεύεται ειδικά σε αμφότερους τους διαλυτούς και τους διαμεμβρανικούς υποδοχείς της IL-6 (sIL-6R και mIL-6R). Έχει αποδειχθεί ότι η τοσιλιζουμάμπη αναστέλλει τη διαμεσολαβούμενη από τα sIL-6R και mIL-6R σηματοδότηση. Η IL-6 είναι μια πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυτταροκίνη, η οποία παράγεται από διάφορους κυτταρικούς τύπους, περιλαμβανομένων των κυττάρων Τ και Β, των μονοκυττάρων και των ινοβλαστών. Η IL-6 συμμετέχει σε διάφορες φυσιολογικές διεργασίες, όπως είναι η ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, η επαγωγή της έκκρισης ανοσοσφαιρίνης, η επαγωγή της σύνθεσης ηπατικών πρωτεϊνών οξείας φάσης και η διέγερση της αιμοποίησης. Η IL-6 έχει εμπλακεί στην παθογένεση νόσων, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών νόσων, της οστεοπόρωσης και της νεοπλασίας.

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες με τοσιλιζουμάμπη, παρατηρήθηκαν ταχείες μειώσεις της CRP, της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (ESR), του αμυλοειδούς Α του ορού (SAA) και του ινωδογόνου. Η θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη σχετίστηκε με μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών, γεγονός που συνάδει με την επίδρασή του στις πρωτεΐνες οξείας φάσης. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης, μέσω της μείωσης που προκάλεσε η τοσιλιζουμάμπη στις επιδράσεις της IL-6 στην παραγωγή της εψιδίνης για την αύξηση της διαθεσιμότητας του σιδήρου. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, οι μειώσεις στα επίπεδα της CRP εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών εμφανίστηκαν ήδη από την εβδομάδα 2, ενώ διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Στη κλινική μελέτη WA28119 της ΓΚΑ, παρατηρήθηκαν παρόμοιες ταχείες μειώσεις της CRP και του ESR μαζί με μικρές αυξήσεις στη μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ανά ερυθρό. Σε υγιή άτομα που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη σε δόσεις από 2 έως 28 mg/kg ενδοφλεβίως και 81 έως 162 mg υποδορίως, ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μειώθηκε στο ελάχιστο 2 έως 5 ημέρες μετά από τη χορήγηση. Στη συνέχεια, τα ουδετερόφιλα επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Οι ασθενείς επιδεικνύουν συγκρίσιμη (ως προς τα υγιή άτομα) μείωση του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων μετά από τη χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης.

Φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική της τοσιλιζουμάμπης χαρακτηρίζεται από μη γραμμική απομάκρυνση, η οποία είναι συνδυασμός γραμμικής κάθαρσης και απομάκρυνσης Michaelis-Menten. Το μη γραμμικό μέρος της απομάκρυνσης της τοσιλιζουμάμπης οδηγεί σε αύξηση στην έκθεση που είναι περισσότερο από αναλογική προς τη δόση. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τοσιλιζουμάμπης δεν αλλάζουν με το χρόνο. Λόγω της εξάρτησης της ολικής κάθαρσης από τις συγκεντρώσεις της τοσιλιζουμάμπης στον ορό, η ημιζωή της τοσιλιζουμάμπης εξαρτάται επίσης από τη συγκέντρωση και ποικίλλει ανάλογα με το επίπεδο συγκέντρωσης ορού. Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών που έχουν μελετηθεί μέχρι στιγμής δεν υποδεικνύουν σχέση ανάμεσα στη φαινόμενη κάθαρση και την παρουσία αντισωμάτων κατά του φαρμάκου.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Ενδοφλέβια χρήση

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τοσιλιζουμάμπης προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού σε βάση δεδομένων 3552 ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με έγχυση διάρκειας μίας ώρας 4 ή 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης κάθε 4 εβδομάδες για περίοδο 24 εβδομάδων ή με 162 mg τοσιλιζουμάμπης χορηγούμενα υποδορίως είτε μία φορά την εβδομάδα είτε κάθε δεύτερη εβδομάδα για 24 εβδομάδες.

Οι ακόλουθες παράμετροι (προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD) εκτιμήθηκαν για τη δόση των 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης, η οποία χορηγούνταν κάθε 4 εβδομάδες: περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) σταθερής κατάστασης = 38000 ± 13000 h•μg/mL, κατώτατη συγκέντρωση (Cmin) = 15,9 ± 13,1 μg/mL και μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) =182 ± 50,4 μg/mL, και οι λόγοι συγκέντρωσης για τις AUC και Cmax ήταν μικροί, 1,32 και 1,09, αντίστοιχα. Ο λόγος συσσώρευσης ήταν υψηλότερος για την Cmin (2,49) γεγονός που αναμενόταν βάσει της συνεισφοράς της μη-γραμμικής κάθαρσης σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από την πρώτη χορήγηση για τη Cmax και μετά από 8 και 20 εβδομάδες για τις AUC και Cmin αντίστοιχα. Οι AUC, Cmin και Cmax της τοσιλιζουμάμπης αυξήθηκαν με την αύξηση του σωματικού βάρους. Σε σωματικό βάρος ≥100 kg, η προβλεπόμενη μέση (± SD) AUC, Cmin και Cmax της τοσιλιζουμάμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν 50000 ± 16800 μg·h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL, και 226 ± 50,3 μg/mL, αντίστοιχα, τιμές, οι οποίες ήταν υψηλότερες από τις μέσες τιμές έκθεσης για τον πληθυσμό ασθενών (δηλαδή για όλα τα σωματικά βάρη) που αναφέρθηκαν παραπάνω. Η καμπύλη δόσης-ανταπόκρισης για την τοσιλιζουμάμπη εξομαλύνεται σε υψηλότερη έκθεση, οδηγώντας σε μικρότερα οφέλη αποτελεσματικότητας για κάθε σταδιακή αύξηση στη συγκέντρωση της τοσιλιζουμάμπης, σε τέτοιο βαθμό που κλινικά σημαντικές αυξήσεις της αποτελεσματικότητας δεν καταδείχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με >800 mg τοσιλιζουμάμπης. Επομένως, δεν συνιστώνται δόσεις της τοσιλιζουμάμπης, οι οποίες υπερβαίνουν τα 800 mg ανά έγχυση.

Κατανομή

Στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 3,72 L, ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 3,35 L, με αποτέλεσμα ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση να είναι 7,07 L.

Αποβολή

Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, η τοσιλιζουμάμπη απομακρύνεται από την κυκλοφορία σε δύο φάσεις. Η ολική κάθαρση της τοσιλιζουμάμπης εξαρτάται από τη συγκέντρωση και αποτελεί το άθροισμα της γραμμικής και της μη-γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση εκτιμήθηκε ως παράμετρος στον πληθυσμό φαρμακοκινητικής ανάλυσης και ήταν 9,5 mL/h. Η εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μη-γραμμική κάθαρση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις χαμηλές συγκεντρώσεις της τοσιλιζουμάμπης. Μετά τον κορεσμό της οδού της μη-γραμμικής κάθαρσης, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις τοσιλιζουμάμπης, η κάθαρση προσδιορίζεται κυρίως από τη γραμμική κάθαρση.

Ο χρόνος t1/2 της τοσιλιζουμάμπης εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Σε σταθεροποιημένη-κατάσταση, μετά από τη χορήγηση δόσης 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες, η δραστική t1/2 μειώθηκε με μειούμενες συγκεντρώσεις φαρμάκου στο μεσοδιάστημα των δόσεων, από 18 σε 6 ημέρες.

Γραμμικότητα

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τοσιλιζουμάμπης δεν άλλαξαν με την πάροδο του χρόνου. Παρατηρήθηκε αύξηση στις AUC και Cmin μεγαλύτερη από αυτή που αναλογεί στη δόση για τις δόσεις 4 και 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Η Cmax αυξήθηκε αναλογικά ως προς τη δόση. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι προβλεπόμενες AUC και Cmin ήταν κατά 3,2 και 30 φορές υψηλότερες στις δόσεις των 8 mg/kg συγκριτικά με τα 4 mg/kg, αντίστοιχα.

Υποδόρια χρήση

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τοσιλιζουμάμπης προσδιορίστηκαν με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε βάση δεδομένων 3552 ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), οι οποίοι λάμβαναν 162 mg υποδορίως κάθε εβδομάδα, 162 mg υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα, και ή 4 ή 8 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες για περίοδο 24 εβδομάδων.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τοσιλιζουμάμπης δεν άλλαξαν με την πάροδο του χρόνου. Για τη δόση των 162 mg κάθε εβδομάδα, η προβλεπόμενη μέση (±SD) AUC1εβδομάδας, Cmin και Cmax σταθερής κατάστασης της τοσιλιζουμάμπης ήταν 7970 ± 3432 μg·h/mL, 43,0 ± 19,8 μg/mL και 49,8 ± 21,0 μg/mL, αντίστοιχα. Οι λόγοι συσσώρευσης των AUC, Cmin, και Cmax ήταν 6,32, 6,30 και 5,27, αντίστοιχα. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από 12 εβδομάδες για τις AUC, Cmin, και Cmax.

Για τη δόση των 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η προβλεπόμενη μέση (±SD) AUC2εβδομάδες, Cmin και Cmax σταθερής κατάστασης της τοσιλιζουμάμπης ήταν 3430 ± 2660 μg·h/mL, 5,7 ± 6,8 μg/mL και 13,2 ± 8,8 μg/mL, αντίστοιχα. Οι λόγοι συσσώρευσης των AUC, Cmin, και Cmax ήταν 2,67, 6,02 και 2,12, αντίστοιχα. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από 12 εβδομάδες για τις AUC και Cmin, και μετά από 10 εβδομάδες για τη Cmax.

Απορρόφηση

Μετά από την υποδόρια δόση σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), η tmax που αντιστοιχεί στο χρόνο μέγιστων συγκεντρώσεων τοσιλιζουμάμπης στον ορό ήταν 2,8 ημέρες. Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης ήταν 79%.

Αποβολή

Για την υποδόρια χορήγηση, ο αποτελεσματικός t½ είναι έως και 13 ημέρες για τα 162 mg κάθε εβδομάδα και 5 ημέρες για τα 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) σε σταθερή κατάσταση.

Συστηματική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Υποδόρια χρήση

Η φαρμακοκινητική της τοσιλιζουμάμπης σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα χαρακτηρίστηκε από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 140 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 8 mg/kg IV κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥30 kg), 12 mg/kg IV κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg), 162 mg SC κάθε εβδομάδα (ασθενείς βάρους ≥30 kg), 162 mg SC κάθε 10 ημέρες ή κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg).

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις εκθέσεις μετά από υποδόρια χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα κάτω των 2 ετών με σωματικό βάρος μικρότερο από 10 kg.

Οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ πρέπει να έχουν ελάχιστο σωματικό βάρος 10 kg κατά τη λήψη της τοσιλιζουμάμπης υποδορίως.

Πίνακας 8. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια δοσολογία σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα:

ΦΚ Παράμετροι τοσιλιζουμάμπης162 mg QW ≥30 kg162 mg Q2W κάτω από 30 kg
Cμέγιστο (μg/mL) 99.8 ± 46.2134 ± 58.6
Cελάχιστο (μg/mL) 79.2 ± 35.665.9 ± 31.3
Cμέσητιμή (μg/mL) 91.3 ± 40.4101 ± 43.2
Συσσώρευση Cμέγιστο3.661.88
Συσσώρευση Cελάχιστο4.393.21
Συσσώρευση Cμέσητιμή ή AUCτ* 4.282.27

Μετά την υποδόρια χορήγηση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 12η εβδομάδα και για τα δύο σχήματα 162 mg QW και Q2W.

Απορρόφηση

Μετά την υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ο χρόνος ημίσειας ζωής απορρόφησης ήταν περίπου 2 ημέρες και η βιοδιαθεσιμότητα για το σκεύασμα SC σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ήταν 95%.

Κατανομή

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,87 L, ο περιφερειακός όγκος κατανομής ήταν 2,14 L με αποτέλεσμα όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση 4,01 L.

Αποβολή

Η συνολική κάθαρση της τοσιλιζουμάμπης εξαρτάται από τη συγκέντρωση και είναι το άθροισμα της γραμμικής κάθαρσης και της μη γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση υπολογίστηκε ως παράμετρος στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και ήταν 5,7 mL/h σε παιδιατρικούς ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα. Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 της τοσιλιζουμάμπης σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα είναι έως και 14 ημέρες για τα σχήματα 162 mg QW και Q2W κατά τη διάρκεια ενός διαστήματος δοσολόγησης σε σταθερή κατάσταση.

Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Υποδόρια χρήση

Η φαρμακοκινητική της τοσιλιζουμάμπης σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα χαρακτηρίστηκε από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 237 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 8 mg/kg IV κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥30 kg), 10 mg/kg IV κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς με βάρος κάτω των 30 kg), 162 mg SC κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥30 kg) ή 162 mg SC κάθε 3 εβδομάδες (ασθενείς με βάρος κάτω των 30 kg).

Πίνακας 9. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια δοσολογία σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα:

 Υποδόρια χορήγηση
ΦΚ Παράμετρος τοσιλιζουμάμπης162 mg Q2W ≥30 kg162 mg Q3W κάτω των 30 kg
Cμέγιστο (μg/mL)29.4 ± 13.575.5 ± 24.1
Cελάχιστο (μg/mL)11.8 ± 7.0818.4 ± 12.9
Cμέσητιμή (μg/mL)21.7 ± 10.445.5 ± 19.8
 
Συσσώρευση Cμέγιστο1.721.32
Συσσώρευση Cελάχιστο3.582.08
Συσσώρευση Cμέσητιμή ή AUCτ*2.041.46

* τ = 2 εβδομάδες ή 3 εβδομάδες για τα δύο υποδόρια σχήματα.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, το 90% της σταθερής κατάστασης φθάνει μέχρι την 12η εβδομάδα για τα 10 mg/kg (BW <30 kg) και την 16η εβδομάδα για τη δόση των 8 mg/kg (BW ≥30 kg). Μετά την υποδόρια έγχυση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 12η εβδομάδα και για τα δύο σχήματα των 162 mg SC Q2W και Q3W.

Απορρόφηση

Μετά την υποδόρια χρήση σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ο χρόνος ημιζωής απορρόφησης ήταν περίπου 2 ημέρες και η βιοδιαθεσιμότητα για το σκεύασμα SC σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ ήταν 96%.

Κατανομή

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,97 L, ο περιφερειακός όγκος κατανομής ήταν 2,03 L, με αποτέλεσμα όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση 4,0 L.

Απομάκρυνση

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα έδειξε επίδραση σχετιζόμενη με το σωματικό μέγεθος στη γραμμική κάθαρση, έτσι ώστε να ληφθεί υπόψη η δοσολογία που βασίζεται στο σωματικό βάρος (βλ. Πίνακα 9).

Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 της τοσιλιζουμάμπης σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ είναι μέχρι 10 ημέρες για ασθενείς <30 kg (162 mg SC Q3W) και έως 7 ημέρες για ασθενείς> = 30 kg (162 mg SC Q2W) κατά τη διάρκεια δοσολογικού διαστήματος σε σταθερή κατάσταση. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η τοσιλιζουμάμπη υφίσταται διφασική απομάκρυνση από την κυκλοφορία. Η συνολική κάθαρση της τοσιλιζουμάμπης εξαρτάται από τη συγκέντρωση και είναι το άθροισ μα της γραμμικής και μη γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση υπολογίστηκε ως παράμετρος στην φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και ήταν 6,25 ml/h. Η εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μη γραμμική κάθαρση παίζει σημαντικό ρόλο στις χαμηλές συγκεντρώσεις τοσιλιζουμάμπης. Όταν η μη γραμμική οδός κάθαρσης είναι κορεσμένη, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις τοσιλιζουμάμπης, η κάθαρση προσδιορίζεται κυρίως με τη γραμμική κάθαρση.

Γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα

Υποδόρια χρήση

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες (ΦΚ) της τοσιλιζουμάμπης σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα προσδιορίστηκαν με τη χρήση μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού από την ανάλυση βάσης δεδομένων 149 ασθενών με γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, οι οποίοι έλαβαν 162 mg υποδορίως κάθε εβδομάδα ή 162 mg υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα. Το μοντέλο που αναπτύχθηκε είχε την ίδια δομή με το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού που είχε αναπτυχθεί παλαιότερα βάσει δεδομένων από ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλέπε Πίνακα 10).

Πίνακας 10. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από την υποδόρια χορήγηση στη ΓΚΑ:

 Υποδόριο
ΦΚ παράμετροι τοσιλιζουμάμπης162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα162 mg κάθε εβδομάδα
Cμέγιστη (μg/mL)19,3 ± 12,873 ± 30,4
Cελάχιστη (μg/mL)11,1 ± 10,368,1± 29,5
Cμέση (μg/mL)16,2 ± 11,871,3 ± 30,1
Συσσώρευση Cμέγιστη2,188,88
Συσσώρευση Cελάχιστη5,619,59
Συσσώρευση Cμέση ή AUCτ2,8110,91

Το προφίλ σταθερής κατάστασης μετά από τη δόση της τοσιλιζουμάμπης κάθε εβδομάδα ήταν σχεδόν επίπεδο, με πολύ μικρές διακυμάνσεις μεταξύ των κατώτατων και των μέγιστων τιμών, ενώ υπήρξαν σημαντικές διακυμάνσεις για τη δόση της τοσιλιζουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα. Περίπου 90% της σταθερής κατάστασης (AUCτ) επετεύχθη κατά την εβδομάδα 14 στην ομάδα της δόσης κάθε δεύτερη εβδομάδα και κατά την εβδομάδα 17 στην ομάδα της δόσης κάθε εβδομάδα.

Βάσει του τρέχοντος χαρακτηρισμού της φαρμακοκινητικής, σημειώνονται υψηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης κατά 50% της τοσιλιζουμάμπης σε αυτό τον πληθυσμό αναφορικά με τις μέσες συγκεντρώσεις ενός μεγάλου συνόλου δεδομένων από τον πληθυσμό της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Αυτές οι διαφορές οφείλονται σε άγνωστη αιτία. Οι φαρμακοκινητικές διαφορές δεν συνοδεύονται από σημαντικές διαφορές στις φαρμακοδυναμικές παραμέτρους και επομένως η κλινική σημασία τους είναι άγνωστη.

Σε ασθενείς με ΓΚΑ, παρατηρήθηκε υψηλότερη έκθεση σε ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος. Για το δοσολογικό σχήμα 162 mg κάθε εβδομάδα, η Cavg σταθερής κατάστασης ήταν 51% υψηλότερη σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 60 kg σε σύγκριση με ασθενείς που ζυγίζουν μεταξύ 60 και 100 kg. Για το σχήμα 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η Cavg σταθερής κατάστασης ήταν 129% υψηλότερη σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 60 kg σε σύγκριση με ασθενείς βάρους μεταξύ 60 και 100 kg. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς άνω των 100 kg (n=7).

Απορρόφηση

Μετά από την υποδόρια δόση σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, η t1⁄2 απορρόφησης ήταν περίπου 4 ημέρες. Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης ήταν 0,8. Οι διάμεσες τιμές της Tmax ήταν 3 ημέρες μετά από την εβδομαδιαία δόση της τοσιλιζουμάμπης και 4,5 ημέρες μετά από τη δόση της τοσιλιζουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Κατανομή

Σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 4,09 L, ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 3,37 L, με αποτέλεσμα ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση να είναι 7,46 L.

Αποβολή

Η ολική κάθαρση της τοσιλιζουμάμπης ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και αποτελεί το άθροισμα της γραμμικής και της μη-γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση αξιολογήθηκε ως παράμετρος στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και ήταν ίση με 6,7 mL/h σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα.

Σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, σε σταθερή κατάσταση, η αποτελεσματική t1⁄2 της τοσιλιζουμάμπης κυμαινόταν μεταξύ 18,3 και 18,9 ημερών για το εβδομαδιαίο σχήμα των 162 mg, και μεταξύ 4,2 και 7,9 ημερών για το σχήμα των 162 mg ανά δύο εβδομάδες. Σε υψηλές συγκεντρώσεις στον ορό, όταν η ολική κάθαρση της τοσιλιζουμάμπης καθορίζεται από τη γραμμική κάθαρση, η αποτελεσματική t1⁄2 των περίπου 32 ημερών προέκυπτε από εκτιμήσεις των πληθυσμιακών παραμέτρων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη μελέτη σχετικά με την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τοσιλιζουμάμπης. Οι περισσότεροι ασθενείς της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού στις μελέτες της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης βάσει του τύπου Cockcroft-Gault) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της τοσιλιζουμάμπης.

Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών στη μελέτη της ΓΚΑ είχε ήπια νεφρική δυσλειτουργία κατά την αρχική εκτίμηση (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης 30-59 mL/min). Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην έκθεση στην τοσιλιζουμάμπ σε αυτούς τους ασθενείς.

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη μελέτη σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τοσιλιζουμάμπης.

Ηλικία, φύλο και εθνικότητα: Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα (ΓΚΑ) έδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο και η εθνικότητα δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της τοσιλιζουμάμπης.

Αποτελέσματα ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού για τους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ επιβεβαίωσαν ότι το μέγεθος σώματος είναι η μόνη μεταβλητή που έχει αξιοσημείωτη επίδραση στη ΦΚ της τοσιλιζουμάμπης συμπεριλαμβανομένης της απομάκρυνσης και της απορρόφησης έτσι ώστε η δοσολογία που βασίζεται στο βάρος σώματος να πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν (βλ. Πίνακες 8 και 9).

Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας.

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες με τοσιλιζουμάμπη σχετικά με την καρκινογένεση διότι τα IgG1 μονοκλωνικά αντισώματα δεν θεωρείται ότι έχουν εγγενή δυνατότητα καρκινογένεσης.

Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα έδειξαν την επίδραση της IL-6 στην εξέλιξη της κακοήθειας και στην αντίσταση απόπτωσης διαφόρων τύπων καρκίνου. Αυτά τα δεδομένα δεν αποτελούν ένδειξη σημαντικού κινδύνου εμφάνισης και εξέλιξης του καρκίνου λόγω της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν υπερπλαστικές βλάβες σε μια 6μηνη μελέτη χρόνιας τοξικότητας σε πιθήκους cynomolgus ούτε σε γενετικά τροποποιημένους ποντικούς που δεν εκφράζουν την IL-6.

Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν επίδραση της αγωγής με τοσιλιζουμάμπη στη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στα όργανα του ενδοκρινικού και του αναπαραγωγικού συστήματος σε μια μελέτη χρόνιας τοξικότητας σε πιθήκους cynomolgus και δεν επηρεάστηκε η αναπαραγωγική απόδοση των ποντικών με έλλειψη IL-6. Παρατηρήθηκε ότι η χορήγηση τοσιλιζουμάμπης σε πιθήκους cynomolgus κατά τη διάρκεια της πρώιμης κύησης δεν είχε άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη ή την ανάπτυξη του εμβρύου. Εν τούτοις, παρατηρήθηκε μικρή αύξηση των αποβολών και των εμβρυϊκών θανάτων σε περιπτώσεις υψηλής συστηματικής έκθεσης (>100 φορές x ανθρώπινη έκθεση) στην ομάδα που λάμβανε την υψηλή δόση των 50 mg/kg/ημέρα σε σχέση με τις ομάδες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και χαμηλές δόσεις. Παρότι η κυτταροκίνη IL-6 δεν φαίνεται να είναι σημαντική για την εμβρυϊκή ανάπτυξη ή τον ανοσολογικό έλεγχο της σχέσης μητέρας/εμβρύου, δεν μπορεί να αποκλειστεί η σχέση αυτού του αποτελέσματος με τοσιλιζουμάμπη.

Η θεραπεία με ανάλογα επιμυών δεν προκάλεσε τοξικότητα σε νεαρούς μύες. Ειδικότερα, δεν υπήρξε βλάβη της σκελετικής ανάπτυξης, της λειτουργίας του ανοσοποιητικού και της σεξουαλικής ωρίμανσης.