Μηχανισμός δράσης
Η ρεγκντανβιμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που προσδένεται στην περιοχή πρόσδεσης του υποδοχέα (RBD) της πρωτεΐνης-ακίδας (πρωτεΐνη S) του SARS-CoV-2, αποκλείοντας έτσι την είσοδο του ιού στο κύτταρο και τη λοίμωξη από τον SARS-CoV-2.
Φαρμακοδυναμική
Αντιιική δράση
Η in vitro εξουδετερωτική δράση της ρεγκντανβιμάμπης έναντι του SARS-CoV-2 (BetaCoV/Korea/KCDC03/2020) αξιολογήθηκε με δοκιμασία εξουδετέρωσης με μείωση πλακών (PRNT) με τη χρήση κυττάρων VeroE6. Η ρεγκντανβιμάμπη εξουδετέρωσε αυτό το στέλεχος του SARS-CoV-2 με τιμή IC50 9,70 ng/ml και τιμή IC90 25,09 ng/ml.
Η δοκιμασία εξουδετέρωσης με μείωση πλακών (PRNT) με χρήση αυθεντικής παραλλαγής του ιού SARS-CoV-2 υποδεικνύει ότι η ρεγκντανβιμάμπη διατήρησε τη δραστικότητά του έναντι των παραλλαγών Άλφα (Η.Β./κυτταρική σειρά B.1.1.7), Ζήτα (Βραζιλίας/P.2), Γιώτα (Νέας Υόρκης/Β.1.526 και Ήτα (Νιγηρίας/B.1.525). Παρατηρήθηκε μειωμένη εξουδετερωτική δράση έναντι των παραλλαγών Γάμμα (Βραζιλίας/P.1), Βήτα (Νότιας Αφρικής/B.1.351), Έψιλον (Καλιφόρνιας/B.1.427 και B.1.429), Κάππα (Ινδίας/B.1.617.1) και Δέλτα (Ινδίας/B.1.617.2) (Πίνακας). Δεδομένα μικροεξουδετέρωσης με χρήση αυθεντικής παραλλαγής του ιού SARS-CoV-2 υποδεικνύουν ότι η ρεγκντανβιμάμπη διατηρεί τη δραστικότητά του έναντι της παραλλαγής Άλφα και έχει μειωμένη δραστικότητα έναντι των παραλλαγών Βήτα και Γάμμα (Πίνακας).
<bΔεδομένα εξουδετέρωσης αυθεντικού ιού SARS-CoV-2 και ψευδο-ιού για την ρεγκντανβιμάμπη:
| Κυτταρική σειρά με υποκατάσταση της πρωτεΐνης-ακίδας | Βασικές υποκαταστάσεις που εξετάστηκανα | Μείωση ευαισθησίας κατά Χ φορές (Αυθεντικός ιός) | Μείωση ευαισθησίας κατά Χ φορές (Ψευδο-ιός)στ |
|---|---|---|---|
| B.1.1.7 (Άλφα, Η.Β.) | N501Y/P681H | Καμία μεταβολήβ,δ,ε | Καμία μεταβολήβ |
| P.1 (Γάμμα, Βραζιλίας) | K417T/E484K/N501Y | 137,88ε/167,90δ | 61,42 |
| P.2 (Ζήτα, Βραζιλίας) | E484K | Καμία μεταβολήβ,δ | 8,66 |
| B.1.351 (Βήτα, Νότιας Αφρικής) | K417N/E484K/N501Y | 19,75ε/310,06δ | 184,29 |
| B.1.427 (Έψιλον, Καλιφόρνιας) | L452R | 73,89δ | 34,97 |
| B.1.429 (Έψιλον, Καλιφόρνιας) | L452R | 54,08δ | 34,97 |
| B.1.526 (Γιώτα, Νέας Υόρκης)γ | E484K/A701V | Καμία μεταβολήβ,δ | 6,84 |
| B.1.525 (Ήτα, Νιγηρίας) | E484K/Q677H | Καμία μεταβολήβ,δ | 7,22 |
| B.1.617.1 (Κάπα, Ινδίας) | L452R/E484Q/P681R | 23,89δ | 44,14 |
| B.1.617.2 (Δέλτα, Ινδίας) | L452R/T478K/P681R | 182,99δ | 27,70 |
| AY.1 (Δέλτα συν, Ινδίας) | K417N/L452R/T478K | Δεν έχει προσδιοριστεί | 63,65 |
| C.37 (Λάμδα, Περού) | L452Q/F490S | Δεν έχει προσδιοριστεί | 15,50 |
| B.1.621 (Μι, Κολομβίας) | R346K/E484K/N501Y/P681H | Δεν έχει προσδιοριστεί | 38,65 |
α Για παραλλαγές με περισσότερες από μία υποκαταστάσεις, παρατίθεται μόνο εκείνη (ή εκείνες) με τη μεγαλύτερη επίδραση στη δραστικότητα
β Καμία μεταβολή: Μείωση ευαισθησίας κατά <5 φορές
γ Δεν υποκρύπτουν υποκατάσταση E484K όλα τα απομονωμένα στελέχη της κυτταρικής σειράς Νέας Υόρκης (μέχρι τον Φεβρουάριο του 2021)
δ Η μελέτη διεξήχθη με χρήση δοκιμασίας εξουδετέρωσης με μείωση πλακών
ε Η μελέτη διεξήχθη με χρήση προσδιορισμού μικροεξουδετέρωσης
στ Οι κύριες υποκαταστάσεις για καθολικές παραλλαγές εξετάστηκαν σε έναν προσδιορισμό ψευδοιού
Ανθεκτικότητα στα αντιιικά
Μέσω ιικής in vitro διέλευσης πρωτότυπων ιών SARS-CoV-2 σε κύτταρα VeroE6 παρουσία/απουσία της ρεγκντανβιμάμπης, ταυτοποιήθηκε υποκατάσταση του αμινοξέος S494P στην RBD της πρωτεΐνηςακίδας. Τα αποτελέσματα προσδιορισμών ψευδο-ιών με Q493K, Q493R, S494L και S494P κατέδειξαν IC50 πάνω από 500 ng/ml.
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση και κατανομή
Έπειτα από χορήγηση του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος (εφάπαξ δόση 40 mg/kg) σε ασθενείς με COVID-19, το μέσο επίπεδο (CV%) της Cmax ήταν 1017 µg/ml (27%).
Ο μέσος φαινόμενος όγκος (CV%) κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ρεγκντανβιμάμπης 40 mg/kg ήταν 83ml/kg (26%) σε ασθενείς με COVID-19.
Αποβολή
Η ρεγκντανβιμάμπη αναμένεται να αποδομείται σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών, με τρόπο αντίστοιχο με αυτόν της ενδογενούς IgG. Δεν παρατηρήθηκαν μείζονες διαφορές στην κάθαρση ή στον όγκο κατανομής σε σχέση με την ηλικία ή το βάρος σε ασθενείς με COVID-19.
Σε μελέτες σε ασθενείς με COVID-19, η μέση (CV%) κάθαρση της ρεγκντανβιμάμπης στη δόση των 40 mg/kg ήταν 0,20 ml/ώρα/kg (24%).
Σε ασθενείς με COVID-19, ο μέσος (CV%) τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ρεγκντανβιμάμπης στη δόση των 40 mg/kg ήταν 17 ημέρες (37%).
Γραμμικότητα
Με βάση τη ΦΚ ανάλυση σε υγιή άτομα, η ρεγκντανβιμάμπη ήταν κατά προσέγγιση αναλογικό με τη δόση όσον αφορά τη μέγιστη και τη συστημική έκθεση (Cmax, AUC0-last και AUC0-inf) στο δοσολογικό εύρος 10 mg/kg έως 80 mg/kg.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Βάσει φαρμακοκινητικών αναλύσεων υποομάδων, δεν υπάρχει διαφορά ως προς την φαρμακοκινητική της ρεγκντανβιμάμπης στους ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς.
Παιδιατρικοί ασθενείς
Η φαρμακοκινητική της ρεγκντανβιμάμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ρεγκντανβιμάμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νεφρική ή/και ηπατική δυσλειτουργία. Η ρεγκντανβιμάμπη δεν αποβάλλεται ακέραιο στα ούρα, επομένως η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στην ρεγκντανβιμάμπη.
Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες διασταυρούμενης αντιδραστικότητας ιστού και τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων.
Σε μια μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων 3 εβδομάδων σε πιθήκους cynomolgus, παροδικές μέτριες έως σημαντικές μειώσεις στα ουδετερόφιλα και αλλαγές στις αιματολογικές παραμέτρους παρατηρήθηκαν σε 20% των ζώων σε δόση περίπου 9πλάσια της ανθρώπινης κλινικής έκθεσης.
Στις μελέτες TCR της ρεγκντανβιμάμπης με τη χρήση ανθρώπινων ιστών ενηλίκων και νεογνών και ιστών πιθήκων cynomolgus, παρατηρήθηκαν ειδικές θετικές αντιδράσεις στη χρώση σε κύτταρα της αραχνοειδούς μήνιγγας του εγκεφάλου ή/και σε ιστούς του νωτιαίου μυελού. Τα ευρήματα αυτά δεν συνδέθηκαν με νευρολογικά συμπτώματα και ιστοπαθολογικά ευρήματα στη μελέτη τοξικότητας, γεγονός που υποδεικνύει ότι τα συγκεκριμένα ευρήματα TCR είναι λιγότερο πιθανό να έχουν κλινική συνάφεια.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης, γονοτοξικότητας και αναπαραγωγικής τοξικότητας με την ρεγκντανβιμάμπη.