CIPROXIN XR CON.R.TAB 500MG/TAB BTx3 (BLIST 1x3)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φθοροκινολόνη
Κωδικός ΑΤC: J01MA02

Μηχανισμός δράσης

Ως αντιβακτηριακός παράγοντας φθοριοκινολόνης, η βακτηριοκτόνος δράση της σιπροφλοξασίνη προκύπτει από την αναστολή τόσο της τοποϊσομεράσης τύπου II (DNA-γυράση) όσο και της τοποϊσομεράσης IV, που απαιτούνται για τη βακτηριακή αντιγραφή DNA, μεταγραφή, επιδιόρθωση και ανασυνδυασμό.

Σχέση PK/PD

Η αποτελεσματικότητα εξαρτάται κυρίως από τη σχέση μεταξύ της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (Cmax) και της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) της σιπροφλοξασίνη για ένα αντιβακτηριακό παράγοντα και τη σχέση μεταξύ της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) και της MIC.

Μηχανισμός αντίστασης

In- vitro αντίσταση στη σιπροφλοξασίνη μπορεί να αποκτηθεί μέσω βηματικής διεργασίας από μεταλλάξεις του τόπου-στόχου τόσο στην DNA-γυράση, όσο και στην τοποϊσομεράση IV. Ο βαθμός διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ της σιπροφλοξασίνη και άλλων φθοροκινολονών που προκύπτει είναι ποικίλος. Μονήρεις μεταλλάξεις μπορεί να μην προκαλούν κλινική αντίσταση, αλλά πολλαπλές μεταλλάξεις γενικά προκαλούν κλινική αντίσταση σε πολλές ή όλες τις δραστικές ουσίες εντός της τάξης. Μηχανισμοί αντίστασης υπό μορφή αδιαπερατότητας ή/και αντλίας εξαγωγής της δραστικής ουσίας μπορεί να έχουν μεταβλητή δράση στην ευαισθησία στις φθοροκινολόνες, η οποία εξαρτάται από τις φυσιοχημικές ιδιότητες των διαφόρων δραστικών ουσιών εντός της τάξης και από τη συγγένεια των συστημάτων μεταφοράς για κάθε δραστική ουσία. Όλοι οι in vitro μηχανισμοί αντίστασης παρατηρούνται συχνά στα κλινικά στελέχη. Οι μηχανισμοί αντίστασης που αδρανοποιούν άλλα αντιβιοτικά, όπως φραγμός διαπερατότητας (συχνά στο Pseudomonas aeruginosa) και αντλίες εκκροής (efflux) μπορεί να επηρεάσουν την ευαισθησία στην σιπροφλοξασίνη. Έχει αναφερθεί ότι πλασμιδιακή αντοχή που κωδικοποιείται απο γονίδια qnr.

Φάσμα της αντιβακτηριακής δράσης

Οριακές τιμές διαχωρίζουν τα ευαίσθητα στελέχη από τα μετρίως ευαίσθητα στελέχη και τα τελευταία από τα ανθεκτικά στελέχη:

Συστάσεις EUCAST

¹ Staphylococcus spp. - οι οριακές τιμές για την σιπροφλοξασίνη σχετίζονται με θεραπεία υψηλής δόσης.
* Οριακές τιμές μη σχετιζόμενες με είδη καθορίστηκαν κυρίως με βάση τα δεδομένα PK/PD και είναι ανεξάρτητες από τις κατανομές MIC συγκεκριμένων ειδών. Προορίζονται για χρήση μόνο για είδη στα οποία δεν έχει αποδοθεί ειδική για το είδος οριακή τιμή και όχι για εκείνα τα είδη όπου δεν συνιστώνται δοκιμές ευαισθησίας.

Ο επιπολασμός επίκτητης ανθεκτικότητας μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή και το χρόνο για επιλεγμένα είδη, και είναι επιθυμητή η διάθεση πληροφοριών τοπικά σχετικά με την ανθεκτικότητα, ειδικά όταν πρόκειται για θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Ανάλογα με τις ανάγκες, πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικών όταν ο τοπικός επιπολασμός ανθεκτικότητας είναι τέτοιος ώστε η χρησιμότητα του φαρμάκου σε τουλάχιστον ορισμένους τύπους λοιμώξεων είναι υπό αμφισβήτηση.

Ομαδοποιήσεις σχετικών ειδών σύμφωνα με την ευαισθησία στη σιπροφλοξασίνη ( για τα είδη Streptococcus βλ.παράγραφο 4.4)

ΚΟΙΝΩΣ ΕΥΑΙΣΘΗΤΑ ΕΙΔΗ

Αερόβιοι Gram θετικοί μικροοργανισμοί:
Bacillus anthracis (1)

Αερόβιοι Gram αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Aeromonas spp.
Brucella spp.
Citrobacter koseri
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilius influenzae*
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis*
Neisseria meningitidis
Pasteurella spp.
Salmonella spp.*
Shigella spp.*
Vibrio spp.
Yersinia pestis

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί:
Mobiluncus

Άλλοι μικροοργανισμοί:
Chlamydia trachomatis ($)
Chlamydia pneumoniae ($)
Mycoplasma hominis ($)
Mycoplasma pneumoniae($)

ΕΙΔΗ ΓΙΑ ΤΑ ΟΠΟΙΑ Η ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑ

Αερόβιοι Gram θετικοί μικροοργανισμοί:
Enterococcus faecalis ($)
Staphylococcus spp.* (2)

Αερόβιοι Gram αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Acinetobacter baumannii+
Burkholderia cepacia+*
Campylobacter spp.+*
Citrobacter freundii*
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii*
Neisseria gonorrhoeae*
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris*
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa*
Pseudomonas fluorescens
Serratia marcescens*

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί:
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium acnes

ΕΝΔΟΓΕΝΩΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ

Αερόβιοι Gram θετικοί μικροοργανισμοί:
Actinomyces
Enteroccus faecium
Listeria monocytogenes

Αερόβιοι Gram αρνητικοί μικροοργανισμοί:
Stenotrophomonas maltophilia

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί εξαιρούνται οι αναγραφόμενοι στα προηγούμενα.

Άλλοι μικροοργανισμοί:
Mycoplasma genitalium
Ureaplasma urealitycum

* Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί για ευαίσθητα απομονωθέντα στελέχη σε εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις
+ Ποσοστό αντίστασης ≥ 50% σε μία ή περισσότερες χώρες της ΕΕ
($): Φυσική μέτρια ευαισθησία απουσία επίκτητου μηχανισμού αντίστασης
(1): Έχουν διενεργηθεί μελέτες σε πειραματικές λοιμώξεις ζώων λόγω εισπνοής σπόρων Bacillus anthracis, οι οποίες αποκαλύπτουν ότι η έναρξη αντιβιοτικών νωρίς μετά την έκθεση αποτρέπει την εμφάνιση της νόσου, εάν η θεραπεία γίνεται μέχρι τη μείωση του αριθμού των σπόρων στον οργανισμό σε επίπεδο κάτω από τη λοιμογόνο δόση. Η συνιστώμενη χρήση σε ανθρώπους βασίζεται κυρίως στην in vitro ευαισθησία και σε δεδομένα δοκιμών σε ζώα μαζί με περιορισμένα δεδομένα ανθρώπων. Διάρκεια θεραπείας δύο μηνών σε ενηλίκους με από του στόματος σιπροφλοξασίνη χορηγούμενη στην ακόλουθη δόση, 500 mg δύο φορές ημερησίως, θεωρείται αποτελεσματική για την πρόληψη της λοίμωξης με άνθρακα στους ανθρώπους. Ο θεράπων ιατρός πρέπει να ανατρέξει στα εθνικά ή/και διεθνή κείμενα συναίνεσης ειδικών σχετικά με τη θεραπεία του άνθρακα.
(2): Οι ανθετικοί στη μεθικιλλίνη S.aureus πολύ συχνά εκφράζουν παράλληλα αντίσταση στις φθοριοκινολόνες. Το ποσοστό αντίστασης στη μεθικιλλίνη είναι γύρω στο 20 έως 50% μεταξύ όλων των στελεχών σταφυλοκόκκων, και είναι συνήθως υψηλότερο σε νοσοκομειακά στελέχη.

Απορρόφηση

Tα δισκία σιπροφλοξασίνης XR είναι με τέτοιο τρόπο δομημένα ώστε να απελευθερώνουν τη δραστική ουσία σε αργότερο ρυθμό από ότι οι συμβατικές μορφές.

Περίπου το 35% της δόσης περιέχεται στο άμεσης αποδέσμευσης τμήμα, ενώ το υπόλοιπο 65% βρίσκεται στην παρατεταμένης αποδέσμευσης μήτρα. Τα δισκία σιπροφλοξασίνης XR είναι σχεδιασμένα να απελευθερώνουν τη δόση πριν φθάσει στο ακραίο τμήμα του λεπτού εντέρου.

Mετά από στόματος χορήγηση δισκίων σιπροφλοξασίνης XR 500 mg, αυτά απορροφούνται ταχέως και σχεδόν πλήρως. Η περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) μετά από εφάπαξ δόση είναι 7,24mg h/ L (geo mean). Oι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος των 1.42mg/L (γεωμετρικός μέσος) επιτυγχάνονται μεταξύ 1 και 4 ωρών μετά τη δόση.

Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 97% (90% C.I: 89-107%) που υποδεικνύει αντιστοιχία της φαρμακοτεχνικής μορφής σε σχέση με τη συστεμική έκθεση όταν συγκρίνεται με ισοδύναμη δόση 250mg b.i.d σε συνήθη θεραπεία. Έκθεση στο φάρμακο σε όρους AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 7,7mg h/L (γεωμετρικός μέσος)

H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 70-80%.

Κατανομή

Μέσα σε 1 έως 2.5 ώρες μετά την κατάποση 500mg, επιτυγχάνονται μέγιστες συγκεντρώσεις περίπου 1.54mg/L (geo mean) όταν λαμβάνονται σαν εφάπαξ δόση (δισκία Ciproxin XR 500MG).

O τελικός χρόνος ημιζωής είναι περίπου 5 ώρες. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της σιπροφλοξασίνης στο τέλος του δοσολογικού διαστήματος (C 24,SS) είναι 0.033mg/L (γεωμετρικός μέσος)

Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση του φαρμάκου σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Ενδεικτικές συγκεντρώσεις (mg/ L) στα ούρα της σιπροφλοξασίνης μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθεροποιημένη κατάσταση, μετά από εφάπαξ δόση Ciproxin XR 500mg παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα (μέσο εύρος)

Μεταβολισμός

Αναφέρθηκαν χαμηλές συγκεντρώσεις τεσσάρων μεταβολιτών που αναγνωρίστηκαν ως:

δεσαιθυλενοσιπροφλοξασίνη (M1), σουλφοσιπροφλοξασίνη (M2), οξοσιπροφλοξασίνη (M3) και φορμυλσιπροφλοξασίνη (M4). Οι μεταβολίτες εμφανίζουν in vitro αντιμικροβιακή δράση, αλλά σε χαμηλότερο βαθμό από ότι η μητρική ουσία.

Είναι γνωστό ότι η σιπροφλοξασίνη είναι μέτριος αναστολέας των ισοενζύμων CYP 450 1A2.

Απέκκριση

Η σιπροφλοξασίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη σε μεγάλο βαθμό μέσω της νεφρικής οδού και σε μικρότερο βαθμό, μέσω των κοπράνων. Η ημίσσεια ζωή κάθαρσης ορού σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι περίπου 4 – 7 ώρες.

Η νεφρική κάθαρση κυμαίνεται μεταξύ 180 – 300 ml/kg/h και η ολική κάθαρση από το σώμα κυμαίνεται μεταξύ 480 – 600 ml/kg/h. Η σιπροφλοξασίνη υπόκειται σε σπειραματική διήθηση και σωληναριακή απέκκριση. Σοβαρά μειωμένη νεφρική λειτουργία οδηγεί σε αυξημένη ημίσεια ζωή της σιπροφλοξασίνη έως και 12 ώρες.

Η μη νεφρική κάθαρση της σιπροφλοξασίνης οφείλεται κυρίως στην ενεργό διεντερική απέκκριση και στο μεταβολισμό. 1% της δόσης απεκκρίνεται μέσω των χοληφόρων.

Η σιπροφλοξασίνη είναι παρούσα στη χολή σε υψηλές συγκεντρώσεις.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ειδικούς κινδύνους για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης ή τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Όπως και άλλες κινολόνες, η σιπροφλοξασίνη είναι φωτοτοξική στα ζώα σε κλινικά σχετικά επίπεδα έκθεσης. Δεδομένα για την ενδεχόμενη φωτομεταλλαξιογόνο / φωτοκαρκινογόνο δράση δείχνουν χαμηλή φωτομεταλλαξιογόνο ή φωτοογκογόνο δράση της σιπροφλοξασίνη σε in vitro πειράματα και σε ζώα. Αυτή η δράση ήταν συγκρίσιμη με εκείνη άλλων αναστολέων της γυράσης.

Ανοχή από τις αρθρώσεις

Όπως αναφέρθηκε για άλλους αναστολείς της γυράσης, η σιπροφλοξασίνη προκαλεί βλάβη στις μεγάλες φέρουσες το βάρος αρθρώσεις σε ανώριμα ζώα. Η έκταση της βλάβης στους χόνδρους ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία, το είδος και τη δόση, μπορεί να μειωθεί εάν αφαιρεθεί το βάρος από τις αρθρώσεις. Μελέτες σε ώριμα ζώα (αρουραίος, σκύλος) δεν αποκάλυψαν σημεία βλαβών στους χόνδρους. Σε μια μελέτη σε νεαρούς σκύλους beagle, η σιπροφλοξασίνη προκάλεσε σοβαρές μεταβολές στις αρθρώσεις σε θεραπευτικές δόσεις μετά από δύο εβδομάδες θεραπείας, οι οποίες μπορούσαν να παρατηρηθούν και μετά από 5 μήνες.

CIPROXIN XR 500mg δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης.