AVELOX F.C.TAB 400MG/TAB BTx7 (PVC/PVDC/Alu)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακές κινολόνες, Φθοριοκινολόνες
Κωδικός ATC: J01MΑ14

Μηχανισμός δράσης

Η μοξιφλοξασίνη έχει in vitro δραστικότητα έναντι ενός ευρέος φάσματος θετικών κατά Gram και αρνητικών κατά Gram παθογόνων.

Η βακτηριοκτόνος δράση της μοξιφλοξασίνης είναι αποτέλεσμα της αναστολής και των δυο τύπου II τοποϊσομερασών (DNA γυράση και τοποϊσομεράση ΙV) που χρειάζεται το βακτηριακό DNA στην αντιγραφή, τη μεταγραφή και την επιδιόρθωση. Φαίνεται ότι το C8-methoxy, συμβάλλει στην αυξημένη δραστικότητα και τη μειωμένη επιλογή των ανθεκτικών στελεχών των θετικών κατά Gram βακτηρίων σε σύγκριση με το C8-H. Η παρουσία του ογκώδους υποκατάστατου δικυκλοαμίνης στη θέση C7, εμποδίζει την ενεργό εκροή, που σχετίζεται με τα nor A ή τα pmr A γονίδια που εμφανίζονται σε κάποια θετικά κατά Gram βακτήρια.

Έρευνες φαρμακοδυναμικής έδειξαν ότι η μοξιφλοξασίνη επιδεικνύει ρυθμό θανάτωσης ανάλογο της συγκέντρωσης. Ελάχιστες μικροβιοκτόνες συγκεντρώσεις (MBC) βρέθηκαν να είναι στο εύρος των ελάχιστων συγκεντρώσεων αναστολής (MIC).

Επίδραση στην ανθρώπινη εντερική χλωρίδα

Οι παρακάτω αλλαγές στην εντερική χλωρίδα παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές μετά από του στόματος χορήγηση μοξιφλοξασίνης.

Οι Esherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. και Klebsiella spp. μειώθηκαν, όπως και τα αναερόβια Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. και Peptostreptococcus spp.

Υπήρξε αύξηση για τα Bacteroides fragilis. Οι αλλαγές αυτές επανήλθαν στο φυσιολογικό εντός δύο εβδομάδων.

Μηχανισμοί αντοχής

Μηχανισμοί αντοχής που αδρανοποιούν τις πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες, αμινογλυκοσίδες, μακρολίδια και τετρακυκλίνες δεν παρεμβαίνουν με την αντιβακτηριακή δραστικότητα της μοξιφλοξασίνης.

Άλλοι μηχανισμοί αντοχής όπως οι φραγμοί διείσδυσης (σύνηθες στην Pseudomonas aeruginosa) και μηχανισμοί εκροής μπορούν επίσης να επηρεάσουν την ευαισθησία στη μοξιφλοξασίνη.

Η in vitro αντοχή στη μοξιφλοξασίνη αναπτύσσεται μέσω πολλαπλών διαδοχικών σταδίων σημειακών μεταλλάξεων στους στόχους και των δύο τύπου ΙΙ τοποϊσομερασών, της DNA γυράσης και της τοποϊσομεράσης ΙV. Η μοξιφλοξασίνη είναι ένα ανεπαρκές υπόστρωμα για τους ενεργούς μηχανισμούς εκροής, στους θετικούς κατά Gram οργανισμούς.

Διασταυρούμενη αντοχή παρατηρείται με άλλες φθοριοκινολόνες. Εντούτοις, καθώς η μοξιφλοξασίνη αναστέλλει τόσο την τοποϊσομεράση ΙΙ όσο και την ΙV με παρόμοια δραστικότητα σε κάποια θετικά κατά Gram βακτήρια, τέτοια βακτήρια μπορεί να έχουν αντοχή σε άλλες κινολόνες, αλλά να είναι ευαίσθητα στη μοξιφλοξασίνη.

Όρια ευαισθησίας

ΕUCAST κλινικά όρια MIC και όρια ευαισθησίας διάχυσης δίσκου για τη μοξιφλοξασίνη (01.01.2012):

^* Τα μη σχετιζόμενα με είδη όρια έχουν καθοριστεί κυρίως με βάση δεδομένα της φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές των MIC των συγκεκριμένων είδών. Είναι για χρήση μόνο για είδη που δεν τους έχει δοθεί ένα συγκεκριμένο για το είδος τους όριο και δεν είναι για χρήση με είδη όπου τα κριτήρια ερμηνείας εκκρεμεί να καθοριστούν.

Μικροβιολογική Ευαισθησία

Η επίπτωση επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά, για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητη, συμβουλή εμπειρογνώμονα θα πρέπει να ζητηθεί όπου η τοπική επίπτωση αντοχής είναι τέτοια, ώστε η χρήση του παράγοντα σε τουλάχιστον κάποιους τύπους λοιμώξεων να είναι υπό αμφισβήτηση.

Συχνά ευαίσθητα είδη

Αερόβιοι θετικοí κατά-gram μικρο-οργανισμοί:

Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus* (ευαίσθητος στην methicillin)
Streptococcus agalactiae (Group B)
Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus και S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes* (group A)
Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Αερόβιοι αρνητικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί:

Acinetobacter baumanii
Ηaemophilus influenzae*
Ηaemophilus parainfluenzae*
Legionella pneumophila
Moraxella (Βranchamella) catarrhalis*

Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί:

Fusobacterium spp.
Prevotella spp.

'Άλλοι' μικρο-οργανισμοί:

Chlamydοphyla (Chlamydia) pneumoniae*
Chlamydia trachomatis*
Coxiella burnetii
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae*

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να είναι πρόβλημα

Αερόβιοι θετικοί κατά-gram μικρο-οργανισμοί:

Enterococcus faecalis*
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus (ανθεκτικός στην methicillin)+

Αερόβιοι αρνητικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί:

Enterobacter cloacae*#
Escherichia coli*#
Klebsiella pneumoniae*#
Klebsiella oxytoca
Neisseria gonorrhoeae*+
Proteus mirabilis*

Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί:

Bacteroides fragilis*
Peptostreptococcus spp.*

Κληρονομικά ανθεκτικοί οργανισμοί

Αερόβιοι αρνητικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί:

Pseudomonas aeruginosa

^* Έχει αποδειχθεί ικανοποιητική δράση ευαίσθητων στελεχών σε κλινικές μελέτες στις εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις
^# στελέχη που παράγουν ΕSBL είναι συνήθως ανθεκτικά στις φθοριοκινολόνες
⁺ ποσοστά αντοχής >50% σε μία ή περισσότερες χώρες.

Απορρόφηση και Βιοδιαθεσιμότητα

Μετά από του στόματος χορήγηση, η μοξιφλοξασίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ανέρχεται περίπου στο 91%.

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική για εύρος μεμονωμένων δόσεων 50-800 mg και έως 600 mg εφάπαξ ημερησίως δόσεως για ένα διάστημα 10 ημερών. Μετά από του στόματος δόση 400 mg η μέγιστη συγκέντρωση 3.1 mg/l επιτυγχάνεται μέσα σε 0.5-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Οι μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις πλάσματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση (400 mg μια φορά την ημέρα) ήταν 3.2 και 0.6 mg/l, αντίστοιχα.

Σε σταθεροποιημένη κατάσταση η έκθεση εντός του δοσολογικού διαστήματος είναι κατά προσέγγιση 30% υψηλότερη από αυτή της αρχικής δόσης.

Κατανομή

Η μοξιφλοξασίνη κατανέμεται στους εξωαγγειακούς χώρους πολύ ταχέως. Κατόπιν δόσης 400 mg, παρατηρήθηκαν συγκεντρώσεις πλάσματος AUC, 35 mg.h/l. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (V_ss) είναι περίπου 2 l/kg. In vitro και ex vivo πειράματα έδειξαν δέσμευση με πρωτεΐνες περίπου 40-42%, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Η μοξιφλοξασίνη δεσμεύεται κυρίως στη λευκωματίνη του ορού.

Οι παρακάτω μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (γεωμετρικός μέσος) παρατηρήθηκαν μετά από του στόματος χορήγηση μεμονωμένης δόσης 400 mg μοξιφλοξασίνης.

Βιομετασχηματισμός

Η μοξιφλοξασίνη υπόκειται σε βιομετατροπή Φάσης ΙΙ και αποβάλλεται δια της νεφρικής οδού και των χοληφόρων/κοπράνων, ως αναλλοίωτο φάρμακο καθώς και στη μορφή μιας θειικής ένωσης (Μ1) και ενός γλυκουρονιδίου (Μ2). Οι Μ1 και Μ2 είναι οι μόνοι μεταβολίτες που αφορούν τον άνθρωπο και είναι και οι δύο μικροβιολογικά αδρανείς.

Σε κλινικές μελέτες φάσης Ι και σε in vitro μελέτες δεν παρατηρήθηκαν μεταβολικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, που υπόκεινται σε βιομετατροπή φάσης Ι, με συμμετοχή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Δεν υπάρχει ένδειξη οξειδωτικού μεταβολισμού.

Αποβολή

Η μοξιφλοξασίνη αποβάλλεται από το πλάσμα με μέση τελική ημίσεια ζωή περίπου 12 ώρες. Η μέση φαινόμενη ολική κάθαρση σώματος μετά από δόση 400 mg κυμαίνεται από 179 έως 246 ml/min. Η νεφρική κάθαρση ανέρχεται σε περίπου 24-53 ml/min, υποδηλώνοντας μερική σωληναριακή επαναρόφηση του φαρμάκου από τα νεφρά.

Κατόπιν δόσης 400 mg, η ανάκτηση από τα ούρα (περίπου 19% ως αναλλοίωτο φάρμακο, περίπου 2.5% ως M1 και περίπου 14% ως M2) και από τα κόπρανα (περίπου 25% ως αναλλοίωτο φάρμακο, περίπου 36% ως M1 και καθόλου ανάκτηση ως M2) ήταν συνολικά περίπου 96%. Ταυτόχρονη χορήγηση μοξιφλοξασίνης με ρανιτιδίνη ή προβενεκίδη δε μετέβαλε τη νεφρική κάθαρση του μητρικού φαρμάκου.

Ηλικιωμένοι και ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος

Υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές με χαμηλό σωματικό βάρος (όπως οι γυναίκες) και σε ηλικιωμένους εθελοντές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μοξιφλοξασίνης δεν μεταβάλλονται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης κάθαρσης κρεατινίνης >20 ml/min/1.73m²). Όσο ελαττώνεται η νεφρική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη Μ2 (γλυκουρονίδιο) αυξάνονται κατά έναν παράγοντα έως 2.5 (με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min/1.73m²).

Ηπατική δυσλειτουργία

Βάσει των φαρμακοκινητικών μελετών που διεξήχθησαν μέχρις στιγμής σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh A, Β), δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαφορές συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές. Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία, συνοδεύτηκε με υψηλή έκθεση στο M1 στο πλάσμα, ενώ η έκθεση στο μητρικό φάρμακο ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση σε υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία για την κλινική χρήση της μοξιφλοξασίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Eπιδράσεις στο αιμοποιητικό σύστημα (μικρή μείωση στον αριθμό των ερυθροκυτάρρων και των αιμοπεταλίων) παρατηρήθηκαν σε αρουραίους και πιθήκους. Όπως και με άλλες κινολόνες, παρατηρήθηκε σε αρουραίους, πιθήκους και σκύλους ηπατοτοξικότητα (αυξημένα ηπατικά ένζυμα και κενοτοπιώδης εκφύλιση). Τοξικότητα του ΚΝΣ εμφανίστηκε στους πιθήκους (σπασμοί). Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο κατόπιν θεραπείας με υψηλές δόσεις μοξιφλοξασίνης ή κατόπιν παρατεταμένης θεραπείας.

Η μοξιφλοξασίνη, όπως και άλλες κινολόνες ήταν γενοτοξική σε in vitro δοκιμασίες, χρησιμοποιώντας βακτήρια ή κύτταρα θηλαστικών. Μιας και αυτές οι επιδράσεις μπορούν να εξηγηθούν από την αλληλεπίδραση της γυράσης στα βακτήρια και σε υψηλότερες συγκεντρώσεις από μία αλληλεπίδραση με την τοποισομεράση ΙΙ σε κύτταρα θηλαστικών, η ουδός συγκέντρωσης για την γενοτοξικότητα μπορεί να προβλεφθεί στα κύτταρα των θηλαστικών. Σε in vivo δοκιμασίες δεν βρέθηκε απόδειξη γενοτοξικότητας παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιήθηκαν πολύ υψηλές δόσεις μοξιφλοξασίνης. Έτσι ένα επαρκές όριο ασφάλειας σε σχέση με τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο μπορεί να δοθεί. Η μοξιφλοξασίνη ήταν μη καρκινογενετική σε μία μελέτη έναρξης-προώθησης σε επίμυες.

Πολλές κινολόνες είναι φωτοαντιδραστικές και μπορούν να προκαλέσουν φωτοτοξικές, φωτομεταλλαξιογόνες και φωτοκαρκινογενετικές αντιδράσεις. Σε αντίθεση, η μοξιφλοξασίνη, έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει φωτοτοξικές και φωτογενοτοξικές ιδιότητες όταν ερευνήθηκε σε περιεκτικά προγράμματα in vitro και in vivo μελετών. Κάτω από τις ίδιες συνθήκες, άλλες κινολόνες προκάλεσαν επιδράσεις.

Σε υψηλές συγκεντρώσεις, η μοξιφλοξασίνη είναι αναστολέας του ταχέως συστατικού του καθυστερημένου ανορθωτικού ρεύματος καλίου της καρδιάς και γι'αυτό μπορεί να προκαλέσει επιμηκύνσεις του διαστήματος QT. Τοξικολογικές μελέτες που έγιναν σε σκύλους χρησιμοποιώντας από του στόματος δόσεις ≥90 mg/kg, που οδήγησαν σε συγκεντρώσεις πλάσματος ≥16 mg/l προκάλεσαν επιμηκύνσεις του διαστήματος QT, αλλά όχι αρρυθμίες. Μόνο κατόπιν πολύ υψηλής συσσωρευτικής ενδοφλέβιας χορήγησης δόσεων μεγαλύτερων από 50 φορές από την ανθρώπινη δόση (>300 mg/kg), που οδηγούν σε συγκεντρώσεις πλάσματος ≥200 mg/l (περισσότερο από 40 φορές από τα θεραπευτικά επίπεδα), εμφανίστηκαν αναστρέψιμες, μη-θανατηφόρες κοιλιακές αρρυθμίες.

Οι κινολόνες είναι γνωστό, ότι προκαλούν βλάβες στους χόνδρους των κυριοτέρων διαρθρώσεων ζώων, που δεν έχει ολοκληρωθεί η ανάπτυξή τους. Η χαμηλότερη από του στόματος δόση μοξιφλοξασίνης, που προκαλεί τοξικότητα στις αρθρώσεις σε μικρά στην ηλικία ζώα, ήταν τετραπλάσια της μέγιστης συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης των 400 mg (υποθέτοντας βάρος σώματος 50 kg) σε μια βάση mg/kg, με συγκεντρώσεις πλάσματος δύο ή τρεις φορές υψηλότερες από αυτή στη μέγιστη θεραπευτική δόση.

Δοκιμασίες τοξικότητας σε επίμυες και πιθήκους (επαναλαμβανόμενη χορήγηση έως 6 μήνες) δεν αποκάλυψε ένδειξη σχετική με οφθαλμοτοξικό κίνδυνο. Σε σκύλους, υψηλές από του στόματος δόσεις (≥60 mg/kg) που οδήγησαν σε συγκεντρώσεις πλάσματος ≥20 mg/l, προκάλεσαν μεταβολές στο ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα και σε μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφία του αμφιβληστροειδή χιτώνα.

Μελέτες αναπαραγωγής, που διενεργήθηκαν με επίμυες, κονίκλους και πιθήκους έδειξαν, ότι η μοξιφλοξασίνη διαπερνά τον πλακούντα. Μελέτες σε επίμυες (p.o & i.v.) και πιθήκους (p.o) δεν έδειξαν ενδείξεις τερατογένεσης ή διαταραχές της γονιμότητας μετά τη χορήγηση μοξιφλοξασίνης. Μια ελαφρά αυξημένη επίπτωση δυσμορφιών των σπονδύλων και των πλευρών, παρατηρήθηκε σε έμβρυα κονίκλων αλλά μόνο σε δόση (20 mg/kg i.v.) η οποία ήταν σχετιζόμενη με σοβαρή μητρική τοξικότητα. Υπήρξε αύξηση στις αποβολές στους πιθήκους και κονίκλους σε ανθρώπινες θεραπευτικές συγκεντρώσεις πλάσματος. Σε αρουραίους, μειωμένα βάρη σε έμβρυα, αυξημένες προ του τοκετού αποβολές και ελαφρά αυξημένη διάρκεια κύησης και μια αύξηση στην αυτόματη δραστηριότητα ορισμένων αρσενικών και θηλυκών νεογνών παρατηρήθηκε σε δόσεις, που ήταν 63 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση σε βάση mg/kg σε σχέση με συγκεντρώσεις πλάσματος στο εύρος των ανθρωπίνων θεραπευτικών δόσεων.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν δυσλειτουργία στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Avelox 400 mg δισκία επικαλλυμένα με λεπτό υμένιο.