Ισταμίνη

Δραστική ουσία - Ενδείξεις, δοσολογία, αντενδείξεις

Ενδείξεις

Η δραστική ουσία Ισταμίνη ενδείκνυται στις παρακάτω περιπτώσεις:

Οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ) σε πρώτη ύφεση με ταυτόχρονη χρήση ιντερλευκίνης-2 (IL-2)

Χωρίς διάκριση φύλου – Μόνο ενήλικες (18 ετών - 65 ετών)

H θεραπεία συντήρησης με ισταμίνη ενδείκνυται για ενήλικες ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) σε πρώτη ύφεση που λαμβάνουν ταυτόχρονα ιντερλευκίνη-2 (IL-2). Η αποτελεσματικότητα της ισταμίνης ...

Οξεία μυελογενής λευχαιμία σε ύφεση

Για την ένδειξη αυτή, η βιβλιογραφία αναφέρει τις εξής αγωγές:

Υποδόρια – μόνο ενήλικες (18 ετών - 65 ετών) – 0,5 ml εφάπαξ σε 10 κύκλους θεραπείας

Χορήγηση

Υποδόρια, 0,5 χιλιοστόλιτρα ισταμίνη, 2 φορές ημερησίως, 42 δόσεις συνολικά, για χρονική διάρκεια 6 εβδομάδες. Αυτό το βήμα επαναλαμβάνεται 3 φορές. Στη συνέχεια, υποδόρια, 0,5 χιλιοστόλιτρα ισταμίνη, 2 φορές ημερησίως, 42 δόσεις συνολικά, για χρονική διάρκεια 9 εβδομάδες. Αυτό το βήμα επαναλαμβάνεται 7 φορές.

Λεπτομερής περιγραφή

Ιντερλευκίνη-2 (IL-2)

H IL-2 χορηγείται δις ημερησίως με υποδόρια ένεση, 1 με 3 λεπτά πριν από τη χορήγηση της ισταμίνης. Κάθε δόση IL-2 είναι 16.400 IU/kg.

H Ιντερλευκίνη-2 (IL-2) είναι εμπορικά διαθέσιμη ως μία ανασυνδυασμένη IL-2, αλδεσλευκίνη. Οι παρακάτω οδηγίες για τη διάθεση και τη φύλαξη είναι ειδικές για την αλδεσλευκίνη.

Οδηγίες για τη διάθεση της IL-2 (αλδεσλευκίνης)

Η IL-2 (αλδεσλευκίνη) πρέπει να ανασυσταθεί σε ασηπτικές συνθήκες, να αραιωθεί και να διατεθεί σε σφραγισμένη σύριγγα φυματίνης (tuberculin) από πολυπροπυλένιο από το φαρμακείο ανάλογα με το σωματικό βάρος του κάθε ασθενή (βλέπε παρακάτω τον πίνακα χορήγησης για την αλδεσλευκίνη) στη συνιστώμενη δόση των 16.400 IU/kg (1 µg/kg). Ποσότητες για έως και δύο εβδομάδες προγεμισμένων συρίγγων φυματίνης μπορούν να δοθούν στους ασθενείς για χορήγηση κατ'οίκον, με την οδηγία ότι οι σύριγγες πρέπει να φυλάσσονται σε ψυγείο στους 2°C–8°C πριν τη χορήγηση.

Μελέτες έχουν δείξει χημική σταθερότητα και στειρότητα της αραιωμένης αλδεσλευκίνης (όταν αυτή διατίθεται σε σφραγισμένες σύριγγες φυματίνης από πολυπροπυλένιο) για έως τρεις εβδομάδες, όταν προετοιμάζεται σε ελεγχόμενο περιβάλλον υπό ασηπτικές συνθήκες και φυλάσσεται στο ψυγείο στους 2°C–8°C.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Η διάθεση της αλδεσλευκίνης πρέπει να πραγματοποιείται υπό ελεγχόμενες ασηπτικές συνθήκες.

Διάθεση της αραιωμένης IL-2 (Αλδεσλευκίνης) σε κάθε ασθενή

Η αραιωμένη IL-2 (αλδεσλευκίνη) αναρροφάται σε αποστειρωμένες σύριγγες φυματίνης από πολυπροπυλένιο και σφραγίζεται για κάθε ασθενή σε δόση 1 µg/kg, με ελάχιστο όγκο 0,25 mL που αντιστοιχεί στη καθιερωμένη δοσολογία (50 μg) και μέγιστη δόση 0,5 mL (100 µg). Οι παρέχοντες τη δοσολογία όγκοι βάσει του σωματικού βάρους των ασθενών καταγράφονται παρακάτω στον Πίνακα 1. Ο πίνακας αυτός καταγράφει επίσης τον όγκο που απαιτείται αν συνταγογραφηθεί μείωση της δόσης κατά 20%.

Πίνακας 1. Πίνακας χορήγησης για την IL-2 (αλδεσλευκίνη):

Σωματικό βάρος ασθενή (kg)	Καθιερωμένη δοσολογία (µg)	Ενέσιμος όγκος* (mL)	20% μείωση δόσης ενέσιμος όγκος (mL)**
≤50	50	0,25	0,20
>50 έως ≤60	60	0,30	0,25
>60 έως ≤70	70	0,35	0,30
>70 έως ≤80	80	0,40	0,30
>80 έως ≤90	90	0,45	0,35
>90 έως ≤100	100	0,50	0,40
>100	100	0,50	0,40

^* Ο ενέσιμος όγκος στρογγυλοποιείται στα πλησιέστερα 0,05 mL.
^** Οι ενέσιμοι όγκοι βάσει των μειώσεων κατά 20% στρογγυλοποιούνται συνεπώς οι πραγματικές μειώσεις της δόσης ποικίλλουν από 15%-25%.

Ισταμίνη

0,5 mL διαλύματος επαρκούν για μία εφάπαξ δόση.

Η ισταμίνη χορηγείται 1 έως 3 λεπτά μετά από κάθε ένεση IL-2. Η δόση των 0,5 mL της ισταμίνης χορηγείται με αργή ένεση, διάρκειας από 5 έως 15 λεπτά.

Κύκλοι θεραπείας

Η ισταμίνη και η IL-2 χορηγούνται για 10 κύκλους θεραπείας. Κάθε κύκλος περιλαμβάνει περίοδο θεραπείας 21 ημερών (3 εβδομάδες) ακολουθούμενος από περίοδο χωρίς θεραπεία διάρκειας τριών ή έξι εβδομάδων.

Για τους κύκλους 1-3, κάθε κύκλος περιλαμβάνει 3 εβδομάδες θεραπείας, ακολουθούμενος από περίοδο χωρίς θεραπεία διάρκειας 3 εβδομάδων. Για τους κύκλους 4-10, κάθε κύκλος περιλαμβάνει 3 εβδομάδες θεραπείας, ακολουθούμενος από περίοδο χωρίς θεραπεία διάρκειας 6 εβδομάδων.

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα παρουσιάζεται στους Πίνακες 2 και 3.

Πίνακας 2. Για τους κύκλους θεραπείας 1-3 με ισταμίνη και IL-2:

Αριθμός εβδομάδας (ε)*			Θεραπεία*
Κύκλος 1	Κύκλος 2	Κύκλος 3	Θεραπεία*
ε.1 έως ε.3 (Ημέρες 1-21)	ε.7 έως ε.9 (Ημέρες 1-21)	ε.13 έως ε.15 (Ημέρες 1-21)	IL-2 16.400 IU/kg ακολουθούμενη από 0,5 mL ισταμίνης. Δις ημερησίως.
ε.4 έως ε.6	ε.10 έως ε.12	ε.16 έως ε.18	Διάστημα χωρίς θεραπεία (3 εβδομάδες).

^* βλέπε τροποποίηση δοσολογίας για ρυθμίσεις σχετικά με τη τροποποίηση της δόσης και το δοσολογικό πρόγραμμα.

Πίνακας 3. Για τους κύκλους θεραπείας 4-10 με ισταμίνη και IL-2, ισχύει ό,τι και για τον παραπάνω Πίνακα 1, με εξαίρεση τον αριθμό των κύκλων και τη διάρκεια του διαστήματος διακοπής της θεραπείας:

Αριθμός εβδομάδας (ε)*							Θεραπεία*
Κύκλοι
4	5	6	7	8	9	10
ε.19 έως ε.21	ε.28 έως ε.30	ε.37 έως ε.39	ε.46 έως ε.48	ε.55 έως ε.57	ε.64 έως ε.66	ε.73 έως ε.75	IL-2 16.400 IU/kg ακολουθούμενη από 0,5 mL ισταμίνης. Δις ημερησίως.
ε.22 έως ε.27	ε.31 έως ε.36	ε.40 έως ε.45	ε.49 έως ε.54	ε.58 έως ε.63	ε.67 έως ε.72	ε.76 έως ε.81	Διάστημα χωρίς θεραπεία (6 εβδομάδες).

Τροποποίηση δοσολογίας

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τις αναμενόμενες συμπτωματικές ανεπιθύμητες ενέργειες και εργαστηριακές αλλαγές που σχετίζονται με τη συγκεκριμένη θεραπεία. Οι δόσεις της ισταμίνης και της IL-2 πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την ανοχή του κάθε ασθενή στη θεραπεία. Οι τροποποιήσεις στη δοσολογία συνιστάται να γίνονται στα πρώτα στάδια της θεραπείας. Οι μειώσεις της δοσολογίας μπορεί να είναι είτε παροδικές είτε μόνιμες.

Στην περίπτωση που εμφανισθούν συμπτώματα τοξικότητας που σχετίζονται με τη χρήση της ισταμίνης (όπως υπόταση ή κεφαλαλγία), τότε η διάρκεια της έγχυσης μπορεί να αυξηθεί από 5 λεπτά σε μέγιστη διάρκεια 15 λεπτά.

Για ασθενείς με συμπτώματα τοξικότητας βαθμού 1:

Δε συνιστάται αλλαγή δοσολογίας με εξαίρεση τη νευροτοξικότητα βαθμού 1 και τη γενικευμένη τοξική δερματίτιδα βαθμού 1. Για τη συνιστώμενη δοσολογία ως προς τα συγκεκριμένα συμπτώματα τοξικότητας βαθμού 1, βλέπε τις παρακάτω παραγράφους:

Για ασθενείς με συμπτώματα νευροτοξικότητας βαθμού 1-4:

για τοξικότητα 1^ου έως 3^ου βαθμού, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μέχρι να επιτευχθεί βαθμός τοξικότητας 0. Ακολούθως, η θεραπεία θα πρέπει να επαναρχίσει με μείωση της δόσης κατά 20% τόσο για την ισταμίνη όσο και για την IL-2.
για τοξικότητα 4^ου βαθμού, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

Για ασθενείς με συμπτώματα γενικευμένης τοξικής δερματίτιδας βαθμού 1-4:

για τοξικότητα 1^ου βαθμού, η χορήγηση της θεραπείας πρέπει να καθυστερήσει για 48 ώρες ή έως ότου όλα τα συμπτώματα υποχωρήσουν. Ακολούθως η θεραπεία θα πρέπει να επαναρχίσει με χορήγηση της πλήρους δόσης της ισταμίνης και μείωση της δόσης της IL-2 κατά 20%.
για τοξικότητα 2^ου βαθμού, η δόση της IL-2 πρέπει να μειώνεται κατά 50%, και μπορεί να αυξηθεί στο κανονικό της επίπεδο μόνο στην περίπτωση που δεν επανεμφανιστούν συμπτώματα. Μεταξύ της χορήγησης ισταμίνης και IL-2 πρέπει να μεσολαβεί διάστημα 60 λεπτών, το οποίο πρέπει να διατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
για τοξικότητα 3^ου και 4^ου βαθμού, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και να μην επαναρχίζει έως ότου υποχωρήσουν πλήρως τα συμπτώματα. Η θεραπεία πρέπει να επαναρχίζει μόνο μετά από αξιολόγηση της σχέσης οφέλους–κινδύνου για τον ασθενή.

Για ασθενείς με συμπτώματα τοξικότητας 2^ου βαθμού (περιλαμβανομένων της καρδιακής, της νεφρικής και της ηπατικής λειτουργίας):

η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μέχρι τα συμπτώματα να υποχωρήσουν στον 1ο βαθμό.
η διάρκεια της ένεσης της δόσης της ισταμίνης πρέπει να παρατείνεται σε μέγιστο διάστημα 15 λεπτών.
για καρδιακές, ηπατικές ή νεφρικές τοξικότητες η δόση πρέπει να μειώνεται κατά 20% τόσο για την ισταμίνη όσο και για την IL-2.

Για ασθενείς με συμπτώματα τοξικότητας 3^ου και 4^ου βαθμού (περιλαμβανομένων της υπότασης και της αρρυθμίας):

η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων. Για την υποχώρηση των συμπτωμάτων 3^ου και 4^ου βαθμού, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναβολής ενός κύκλου θεραπείας το μέγιστο.

Για εμμένουσα υπόταση, κεφαλαλγία, αρρυθμία, καρδιακές, ηπατικές και νεφρικές τοξικότητες:

η διάρκεια της ένεσης της δόσης της ισταμίνης πρέπει να παρατείνεται έως ένα μέγιστο διάστημα 15 λεπτών.
η ποσότητα της δόσης τόσο της ισταμίνης όσο και της IL-2 πρέπει να μειώνονται κατά 20%.

Πυρετός:

η χορήγηση της IL-2 μπορεί να διακοπεί για 24 ώρες και μετά να επαναρχίσει με μειωμένη τη δόση κατά 20%.

Μη φυσιολογικά επίπεδα WBC:

η δόση της IL-2 μπορεί να μειωθεί κατά 20% για το υπόλοιπο διάστημα του κύκλου θεραπείας και στην περίπτωση επανεμφάνισης μη φυσιολογικών επιπέδων WBC κατά τη διάρκεια του επόμενου κύκλου θεραπείας, προτείνεται μόνιμη μείωση της IL-2.

Τοπική τοξική δερματίτιδα:

διακοπή της θεραπείας μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων. Η θεραπεία μπορεί να επαναρχίσει με χορήγηση της πλήρους δόσης της ισταμίνης και μειωμένη τη δόση της IL-2 κατά 50%.

Ιδιαιτερότητες δοσολογίας

Το διάλυμα ισταμίνης χορηγείται 1 με 3 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της υποδόριας χορήγησης της IL-2, με αργή υποδόρια ένεση και ρυθμό που δεν υπερβαίνει το 0,1 mL (0,1 mg διυδροχλωρικής ισταμίνης) ανά λεπτό. Η συνήθης διάρκεια χορήγησης της δόσης των 0,5 mL ισταμίνης είναι 5 λεπτά. Για τη μείωση ενδεχόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, η διάρκεια χορήγησης μπορεί να παραταθεί σε 15 λεπτά το μέγιστο. Η ισταμίνη μπορεί να χορηγηθεί μέσω φορητής αντλίας έγχυσης με σύριγγα αντλίας ή χειροκίνητα με ελεγχόμενη υποδόρια ένεση με σύριγγα με χρονόμετρο.

Οι προτιμώμενες θέσεις ένεσης είναι οι μηροί και η κοιλιά. Η ένεση δεν πρέπει να χορηγείται στην ίδια περιοχή με αυτήν της IL-2.

Μεταξύ των δόσεων της IL-2 και της ισταμίνης που χορηγούνται δις ημερησίως, πρέπει να μεσολαβεί ελάχιστο διάστημα 6 ωρών. Οι ασθενείς πρέπει να παραμένουν ξαπλωμένοι για 20 λεπτά μετά την ένεση της ισταμίνης.