Αλληλεπιδράσεις
Η δραστική ουσία Καφεΐνη εμφανίζει αλληλεπίδραση στις παρακάτω περιπτώσεις:
CYP1A2 υποστρώματα, αναστολείς, επαγωγείς
Το κυτόχρωμα P450 1A2 (CYP1A2) είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της καφεΐνης στον άνθρωπο. Επομένως, η καφεΐνη έχει τη δυνατότητα να αλληλεπιδρά με δραστικές ουσίες που είναι υποστρώματα για το CYP1A2, αναστέλλουν το CYP1A2, ή επάγουν το CYP1A2. Ωστόσο, ο μεταβολισμός της καφεΐνης σε πρόωρα νεογέννητα βρέφη είναι περιορισμένος λόγω των ανώριμων συστημάτων ηπατικών ενζύμων που έχουν.
Αναστολείς CYP1A2
Επαγωγείς CYP1A2
Ηπατική δυσλειτουργία
Η κιτρική καφεΐνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε πρόωρα νεογέννητα βρέφη με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Σε μία μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας, η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε έναν μικρό αριθμό πολύ πρόωρων βρεφών με ηπατική δυσλειτουργία φαίνεται να ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με τα πρόωρα βρέφη χωρίς οργανική δυσλειτουργία. Οι δόσεις θα πρέπει να ρυθμίζονται μέσω παρακολούθησης των συγκεντρώσεων της καφεΐνης στο πλάσμα προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα σε αυτό τον πληθυσμό.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η κιτρική καφεΐνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε πρόωρα νεογέννητα βρέφη με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Σε μία μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας, η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε έναν μικρό αριθμό πολύ πρόωρων βρεφών με νεφρική δυσλειτουργία φαίνεται να ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με τα πρόωρα βρέφη χωρίς οργανική δυσλειτουργία. Οι δόσεις θα πρέπει να ρυθμίζονται μέσω παρακολούθησης των συγκεντρώσεων της καφεΐνης στο πλάσμα προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα σε αυτό τον πληθυσμό.
Αποκλειστές των Η2 υποδοχέων, αναστολείς αντλίας πρωτονίων
Καθώς η βακτηριακή υπερανάπτυξη στο έντερο σχετίζεται με την ανάπτυξη νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, η συγχορήγηση κιτρικής καφεΐνης με φαρμακευτικά προϊόντα που καταστέλλουν την έκκριση γαστρικού οξέος (αντιισταμινικά των αποκλειστών των Η2 υποδοχέων ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων) ενδέχεται θεωρητικά να αυξάνει τον κίνδυνο της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας.
Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων
Επιληπτικές κρίσεις
Η καφεΐνη είναι ένα διεγερτικό του κεντρικού νευρικού συστήματος και έχουν αναφερθεί επιληπτικές κρίσεις σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας καφεΐνης. Η χρησιμοποίηση της κιτρικής καφεΐνης σε νεογνά με διαταραχές επιληπτικών κρίσεων πρέπει να πραγματοποιείται με εξαιρετική προσοχή.
Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
Η κιτρική καφεΐνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε βρέφη που πάσχουν από γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, καθώς η θεραπεία ενδέχεται να επιδεινώσει την κατάσταση αυτή.
Σιμετιδίνη, κετοκοναζόλη
Παρόλο που υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις της καφεΐνης με άλλες δραστικές ουσίες σε πρόωρα νεογέννητα βρέφη, ενδέχεται να χρειάζονται χαμηλότερες δόσεις κιτρικής καφεΐνης έπειτα από συγχορήγηση δραστικών ουσιών που αναφέρεται ότι μειώνουν την απέκκριση της καφεΐνης στους ενήλικες (π.χ. σιμετιδίνη και κετοκοναζόλη). Όπου υπάρχει αμφιβολία σχετικά με πιθανές αλληλεπιδράσεις, θα πρέπει να μετριούνται οι συγκεντρώσεις καφεΐνης στο πλάσμα.
Κετοκοναζόλη
Δοξαπράμη
Η ταυτόχρονη χρήση καφεΐνης και δοξαπράμης ενδέχεται να ενισχύσει τις διεγερτικές επιδράσεις στο καρδιοαναπνευστικό και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Εάν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση, ο καρδιακός ρυθμός και η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη
Παρόλο που υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις της καφεΐνης με άλλες δραστικές ουσίες σε πρόωρα νεογέννητα βρέφη, ενδέχεται να χρειάζονται υψηλότερες δόσεις κιτρικής καφεΐνης έπειτα από συγχορήγηση δραστικών ουσιών που αυξάνουν την απέκκριση της καφεΐνης (π.χ. φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη). Όπου υπάρχει αμφιβολία σχετικά με πιθανές αλληλεπιδράσεις, θα πρέπει να μετριούνται οι συγκεντρώσεις καφεΐνης στο πλάσμα.
Φαινυτοΐνη
Θεοφυλλίνη
Σε νεογνά τα οποία είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με θεοφυλλίνη, οι βασικές συγκεντρώσεις της καφεΐνης στο πλάσμα θα πρέπει να μετριούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με κιτρική καφεΐνη επειδή τα πρόωρα βρέφη μεταβολίζουν τη θεοφυλλίνη σε καφεΐνη.
Στα πρόωρα νεογέννητα βρέφη παρουσιάζεται ενδομετατροπή μεταξύ της καφεΐνης και της θεοφυλλίνης. Αυτές οι δραστικές ουσίες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτοχρόνως.
Κύηση
Η καφεΐνη σε μελέτες σε ζώα, σε υψηλές δόσεις, έχει φανεί ότι είναι εμβρυοτοξική και τερατογόνος. Οι επιδράσεις αυτές δεν είναι σχετικές όσον αφορά την βραχυπρόθεσμη χορήγηση στον πληθυσμό των πρόωρων βρεφών.
Σε νεογνά που γεννήθηκαν από μητέρες οι οποίες κατανάλωσαν μεγάλες ποσότητες καφεΐνης πριν από τον τοκετό, οι βασικές συγκεντρώσεις της καφεΐνης στο πλάσμα θα πρέπει να μετριούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με κιτρική καφεΐνη.
Χρήση κατά την εγκυμοσύνη
Αυστραλία - Κατηγορία εγκυμοσύνης A - Φάρμακα που έχουν ληφθεί από μεγάλο αριθμό εγκύων γυναικών και γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία χωρίς να έχει αποδειχθεί αυξημένη συχνότητα δυσπλασιών ή άλλων άμεσων ή έμμεσων επιβλαβών επιδράσεων στο έμβρυο.
Η.Π.Α. - Κατηγορία εγκυμοσύνης C - Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα έχουν καταδείξει ανεπιθύμητη επίδραση στο έμβρυο και δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε ανθρώπους, αλλά πιθανά οφέλη μπορούν να δικαιολογήσουν τη χρήση του φαρμάκου σε έγκυες γυναίκες παρά τους πιθανούς κινδύνους.
Γαλουχία
Η καφεΐνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και διαπερνά εύκολα τον πλακούντα εντός της εμβρυϊκής κυκλοφορίας.
Μητέρες που θηλάζουν νεογνά στα οποία χορηγείται κιτρική καφεΐνη δεν θα πρέπει να καταναλώνουν τροφές, ποτά ή φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν καφεΐνη.
Καρκινογένεση, μεταλλάξεις, στείρωση
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις στην αναπαραγωγική απόδοση που παρατηρήθηκαν σε ζώα δεν είναι σχετικές με την ένδειξή της σε πρόωρα νεογέννητα βρέφη.
Ικανότητα οδήγησης και χειρισμός μηχανημάτων
Δεν εφαρμόζεται.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η γνωστή φαρμακολογία και τοξικολογία της καφεΐνης και άλλων μεθυλοξανθινών προβλέπουν τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στην κιτρική καφεΐνη. Οι ενέργειες που περιγράφηκαν περιλαμβάνουν διέγερση του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) όπως σπασμοί, ευερεθιστότητα, ανησυχία και τρέμουλο, καρδιακές επιδράσεις όπως ταχυκαρδία, αρρυθμία, υπέρταση και αυξημένο όγκο παλμού, διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης όπως υπεργλυκαιμία. Οι ενέργειες αυτές είναι δοσοεξαρτώμενες και ενδέχεται να απαιτούν μέτρηση των επιπέδων πλάσματος και μείωση της δόσης.
Πίνακας κατηγοριοποίησης ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και οι οποίες έχουν ληφθεί από μία μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας μπορούν να σχετιστούν με την κιτρική καφεΐνη αναφέρονται παρακάτω κατά Κατηγορία οργάνου συστήματος και Προτιμώμενο όρο (MedDRA).
Η συχνότητα ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Μη γνωστές: Σηψαιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες: Αντίδραση υπερευαισθησίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές: Υπεργλυκαιμία
Μη γνωστές: Υπογλυκαιμία, αποτυχία ανάπτυξης, δυσανεξία σίτισης
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Όχι συχνές: Σπασμοί
Μη γνωστές: Ευερεθιστότητα, τρέμουλο, ανησυχία, εγκεφαλική βλάβη
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Μη γνωστές: Κώφωση
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές: Ταχυκαρδία
Όχι συχνές: Αρρυθμία
Μη γνωστές: Αυξημένη καρδιακή παροχή της αριστερής κοιλίας και αυξημένος όγκος παλμού
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Μη γνωστές: Αναγωγή τροφής, αυξημένη γαστρική εισρόφηση, νεκρωτική εντεροκολίτιδα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές: Φλεβίτιδα στη θέση έγχυσης, φλεγμονή της θέσης έγχυσης
Παρακλινικές εξετάσεις
Μη γνωστές: Αυξημένη απέκκριση ούρων, αυξημένο νάτριο και ασβέστιο ούρων, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένη θυροξίνη
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα είναι ένα συχνό αίτιο νοσηρότητας και θνησιμότητας σε πρόωρα νεογέννητα βρέφη. Υπάρχουν αναφορές πιθανής σχέσης μεταξύ της χρήσης μεθυλοξανθινών και της ανάπτυξης νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Ωστόσο, δεν έχει καθιερωθεί αιτιολογική σχέση μεταξύ της χρήσης καφεΐνης ή άλλης μεθυλοξανθίνης και της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας.
Σε μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με κιτρική καφεΐνη σε 85 πρόωρα βρέφη, η νεκρωτική εντεροκολίτιδα διαγνώστηκε στην τυφλή φάση της μελέτης σε δύο βρέφη υπό ενεργή θεραπεία και σε ένα υπό εικονικό φάρμακο, και σε τρία βρέφη υπό καφεΐνη κατά την ανοικτή φάση της μελέτης. Τρία από τα βρέφη τα οποία ανέπτυξαν νεκρωτική εντεροκολίτιδα κατά τη μελέτη απεβίωσαν. Μια μεγάλη πολυκεντρική μελέτη (n=2006) η οποία διερευνούσε τη μακροπρόθεσμη έκβαση σε πρόωρα βρέφη στα οποία χορηγήθηκε κιτρική καφεΐνη δεν έδειξε αυξημένη συχνότητα νεκρωτικής εντεροκολίτιδας στην ομάδα καφεΐνης όταν συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο. Όπως με όλα τα πρόωρα βρέφη, αυτά στα οποία χορηγείται κιτρική καφεΐνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη νεκρωτικής εντεροκολίτιδας.
Παρατηρήθηκε εγκεφαλική βλάβη, σπασμοί και κώφωση, αλλά ήταν πιο συχνές στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Η καφεΐνη ενδέχεται να καταστείλει τη σύνθεση ερυθροποιητίνης και επομένως να μειώσει τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης με παρατεταμένη θεραπεία. Παροδικές πτώσεις της θυροξίνης (Τ4) έχουν καταγραφεί σε βρέφη κατά την έναρξη της θεραπείας αλλά δεν παρατάθηκαν με διατηρούμενη θεραπεία.
Οι διαθέσιμες αποδείξεις δεν υποδεικνύουν τυχόν μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη νεογνική θεραπεία με καφεΐνη όσον αφορά την νευροαναπτυξιακή έκβαση, την αποτυχία ανάπτυξης ή το καρδιαγγειακό, γαστρεντερικό ή ενδοκρινικό σύστημα. Η καφεΐνη δεν φαίνεται να επιδεινώνει την εγκεφαλική υποξία ή να παροξύνει τυχόν προκληθείσα βλάβη, παρόλο που η πιθανότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Σε μία μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας 506 πρόωρων βρεφών που έλαβαν θεραπεία με καφεΐνη, συλλέχθηκαν δεδομένα ασφάλειας από 31 πολύ πρόωρα βρέφη με νεφρική/ηπατική δυσλειτουργία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν συχνότερα σε αυτή την υποομάδα με οργανική δυσλειτουργία από ό,τι σε άλλα υπό παρατήρηση βρέφη χωρίς οργανική δυσλειτουργία. Αναφέρθηκαν κυρίως καρδιακές διαταραχές (ταχυκαρδία, συμπεριλαμβανομένης μίας μεμονωμένης περίπτωσης αρρυθμίας).