SYMBICORT INH.SUS.P (80+2.25)MCG/ΨΕΚΑΣΜΟ BTx1 συσκευή εισπνοής x 120 ψεκασμοί

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεραγωγών: Αδρενεργικά, Εισπνεόμενα.
Kωδικός ATC: R03AK07

Μηχανισμός δράσης και Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Symbicort περιέχει φορμοτερόλη και βουδεσονίδη, οι οποίες έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης και παρουσιάζουν αθροιστική δράση όσον αφορά στη μείωση των παροξύνσεων του άσθματος. Οι ιδιαίτερες ιδιότητες της βουδεσονίδης και της φορμοτερόλης επιτρέπουν τη χορήγηση του συνδυασμού τους στο άσθμα είτε ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης, είτε ως θεραπεία συντήρησης μόνο.

Βουδεσονίδη

Η βουδεσονίδη είναι ένα γλυκοκορτικοστεροειδές, το οποίο όταν εισπνέεται, έχει δοσοεξαρτώμενη αντιφλεγμονώδη δράση στους αεραγωγούς, με αποτέλεσμα τη μείωση των συμπτωμάτων και τις λιγότερες παροξύνσεις του άσθματος. Η εισπνεόμενη βουδεσονίδη έχει λιγότερο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα συστηματικά κορτικοστεροειδή. Ο ακριβής μηχανισμός, εκ του οποίου προκύπτει η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοστεροειδών, δεν είναι γνωστός.

Φορμοτερόλη

Η φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής των β₂-αδρενεργικών υποδοχέων, η οποία όταν εισπνέεται έχει σαν αποτέλεσμα τη γρήγορη και παρατεταμένη χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων σε ασθενείς με αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Η βρογχοδιασταλτική δράση είναι δοσοεξαρτώμενη, με έναρξη του αποτελέσματος εντός 1-3 λεπτών. Η δράση διαρκεί τουλάχιστον 12 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η κλινική απόδοση του Symbicort 80 µg / 2,25 µg τεκμηριώνεται με τη χρήση μιας στρατηγικής σύνδεσης, όπου in vitro δεδομένα χρησιμοποιούνται για να καταδειχθεί ομοιότητα με μια μεγαλύτερη περιεκτικότητα του εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση (160 µg/4,5 µg) και όπου φαρμακοκινητικά δεδομένα χρησιμοποιούνται για τη σύγκριση του εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση με το Symbicort Turbuhaler, καταδεικνύοντας απελευθέρωση συγκρίσιμης ποσότητας δραστικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη φάσης-ΙΙΙ συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Symbicort εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση (2 ψεκασμοί 160/4,5 μg δύο φορές την ημέρα, εισπνεόμενη δόση) με εκείνη του Pulmicort εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση (2 ψεκασμοί βουδεσονίδης 200 μg, μετρούμενη δόση) και του Symbicort Turbuhaler (2 εισπνοές βουδεσονίδης/φορμοτερόλης 160/4,5 μg 2 δύο φορές την ημέρα, εισπνεόμενη δόση) σε εφήβους και ενήλικες με άσθμα. Το Symbicort εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση παρουσίασε ανωτερότητα από το εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση βουδεσονίδης ως προς την πρωινή μέγιστη εκπνευστική ροή (PEF) (μέση διαφορά 28,6 L/min, 95% CI: 20,9 έως 36,4 L/min, p <0,001). Τα αποτελέσματα ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των σκευασμάτων Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση και κόνις για εισπνοή Turbuhaler) με εκτιμώμενη διαφορά -2,8 L/min, (95% CI: -10,4 έως 4,9 L/min).

Κλινική αποτελεσματικότητα βουδεσονίδης / φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης

Κλινικές μελέτες σε ενήλικες έδειξαν ότι η προσθήκη της φορμοτερόλης στη βουδεσονίδη συνέβαλε στη βελτίωση των συμπτωμάτων του άσθματος και της πνευμονικής λειτουργίας, όπως επίσης και στη μείωση των παροξύνσεων. Σε δύο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων, η επίδραση του σταθερού συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (μέσω της συσκευής Turbuhaler) στη λειτουργία των πνευμόνων ήταν ίδια με αυτή του ελεύθερου συνδυασμού της βουδεσονίδης και της φορμοτερόλης και μεγαλύτερη από αυτήν της βουδεσονίδης μόνο. Όλες οι ομάδες θεραπείας χρησιμοποίησαν έναν βραχείας δράσης αγωνιστή των β₂-αδρενεργικών υποδοχέων κατ' επίκληση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις εξασθένισης της αντιασθματικής δράσης με την πάροδο του χρόνου.

Δύο κλινικές μελέτες σε 1.107 ενήλικες και έφηβους ασθματικούς ασθενείς κατέδειξαν την ανώτερη αποτελεσματικότητα του Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση 80/4,5 και 160/4,5 µg/ψεκασμό) έναντι κάθε ενός από τα επιμέρους συστατικά του στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας (FEV₁ πριν από τη χορήγηση της δόσης και FEV₁ 12 ωρών). Οι ημέρες ελεύθερες συμπτωμάτων, η ποιότητα ζωής και τα προκαθορισμένα συμβάντα άσθματος βελτιώθηκαν σημαντικά για το Symbicort σε σύγκριση με τη βουδεσονίδη και τη φορμοτερόλη.

Η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση 80/4,5 και 160/4,5 µg/ψεκασμό) σε σύγκριση με τη βουδεσονίδη (80 και 160 µg/ψεκασμό) αξιολογήθηκε σε μια μελέτη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας διάρκειας 26 εβδομάδων σε 11.963 ενήλικες και εφήβους με άσθμα. Η αναλογία κινδύνου για τη σύγκριση των κινδύνων σοβαρών συμβάντων σχετικών με το άσθμα μεταξύ του Symbicort και της βουδεσονίδης, όπως αξιολογήθηκε από το σύνθετο καταληκτικό σημείο των θανάτων που σχετίζονται με το άσθμα, των διασωληνώσεων και των νοσηλειών, ήταν 1,07 (95% CI: 0,70 έως 1,70). Καταδείχθηκε στατιστική μη-κατωτερότητα με βάση το ανώτατο όριο του 95% CI για την αναλογία κινδύνου να είναι <2. Το Symbicort ήταν στατιστικά ανώτερο από τη βουδεσονίδη, όπως αξιολογήθηκε από τον χρόνο μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση άσθματος και τα μέτρα ελέγχου των συμπτωμάτων.

Κλινική αποτελεσματικότητα βουδεσονίδης / φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης

Συνολικά 12.076 ασθματικοί ασθενείς συμπεριελήφθησαν σε πέντε διπλά-τυφλές μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, από τους οποίους 4.447 τυχαιοποιήθηκαν σε συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (Turbuhaler) ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης για 6 ή 12 μήνες. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν συμπτώματα παρά τη χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών.

Η χορήγηση του συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (Turbuhaler) ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης παρείχε στατιστικά και κλινικά σημαντική μείωση των σοβαρών παροξύνσεων σε σχέση με όλες τις θεραπείες σύγκρισης και στις 5 μελέτες. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονται η σύγκριση του συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (Turbuhaler) σε υψηλότερη δόση συντήρησης με τερβουταλίνη ως ανακουφιστικό φάρμακο (στη μελέτη 735) και του συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (Turbuhaler) σε ίδια δόση συντήρησης με φορμοτερόλη ή τερβουταλίνη ως ανακουφιστικό φάρμακο (μελέτη 734) (Πίνακας 2). Στη μελέτη 735, η πνευμονική λειτουργία, ο έλεγχος των συμπτωμάτων και η χρήση ανακουφιστικής αγωγής ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Στη μελέτη 734, τα συμπτώματα και η χρήση ανακουφιστικής αγωγής ήταν μειωμένα και η πνευμονική λειτουργία ήταν βελτιωμένη σε σύγκριση και με τις δύο συγκριτικές θεραπείες. Συνολικά και στις 5 μελέτες, οι ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (Turbuhaler) ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης, δεν χρειάστηκαν κατ' επίκληση εισπνοές για ανακούφιση, κατά μέσο όρο στο 57% των ημερών της θεραπείας. Δεν υπήρχε καμία ένδειξη ανάπτυξης ανοχής σε αυτό το χρονικό διάστημα.

Πίνακας 2. Γενική επισκόπηση των σοβαρών παροξύνσεων στις κλινικές μελέτες:

^α Νοσηλεία σε Νοσοκομείο/θεραπεία σε Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών ή θεραπεία με από του στόματος στεροειδή
^β Η μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων είναι στατιστικά σημαντική (τιμή P <0,01) και για τις δύο συγκρινόμενες θεραπείες

Σε 6 διπλά-τυφλές μελέτες, αποτελούμενες από τις 5 μελέτες που αναφέρονται παραπάνω και μία επιπρόσθετη μελέτη, με χρήση μιας υψηλότερης δόσης συντήρησης των 160/4,5 μικρογραμμαρίων, δύο εισπνοές δύο φορές την ημέρα, καταδείχθηκε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε εφήβους και ενήλικες. Αυτές οι εκτιμήσεις βασίστηκαν σε ένα σύνολο 14.385 ασθενών με άσθμα, από τους οποίους 1.847 ήταν έφηβοι. Ο αριθμός των εφήβων ασθενών που έλαβαν περισσότερες από 8 εισπνοές για τουλάχιστον μια ημέρα, ως μέρος της θεραπείας συντήρησης και ανακούφισης με συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης, ήταν περιορισμένος, και η χρήση αυτή δεν ήταν συχνή.

Σε 2 άλλες μελέτες με ασθενείς που χρειάζονταν ιατρική φροντίδα λόγω οξέων συμπτωμάτων άσθματος, ο συνδυασμός βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (Turbuhaler) παρείχε γρήγορη και αποτελεσματική ανακούφιση από τη βρογχοσυστολή παρόμοια με τη σαλβουταμόλη και τη φορμοτερόλη.

Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Απορρόφηση

Σε μια μελέτη εφάπαξ δόσης, χορηγήθηκαν 8 εισπνοές Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια (συνολική δόση 1.280/36 μικρογραμμάρια) σε υγιείς εθελοντές. Η βουδεσονίδη και η φορμοτερόλη απορροφήθηκαν ταχέως με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν στα 15 και 6 λεπτά μετά την εισπνοή, αντίστοιχα. Το Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) απέδωσε συγκρίσιμη ποσότητα δραστικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία με το Symbicort Turbuhaler (συνολική δόση 1.280/36 μικρογραμμάρια). Η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) για την περιεχόμενη βουδεσονίδη στο Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) ήταν 90% του συγκριτικού φαρμάκου Turbuhaler. Η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) για την περιεχόμενη φορμοτερόλη στο Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) ήταν 116% του συγκριτικού φαρμάκου Turbuhaler.

Η συστηματική έκθεση σε βουδεσονίδη και φορμοτερόλη από το Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια με και χωρίς τη συσκευή αεροθαλάμου AeroChamber Plus Flow Vu αξιολογήθηκε σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές.

Η συνολική συστηματική έκθεση του Symbicort (εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση) 160 μικρογραμμάρια/4,5 μικρογραμμάρια που χορηγήθηκε μέσω του αεροθαλάμου AeroChamber Plus Flow Vu αυξήθηκε σε σύγκριση με τη χορήγηση χωρίς αεροθάλαμο, με τη μέση τιμή AUC να είναι 68% και 77% υψηλότερη για τη βουδεσονίδη και τη φορμοτερόλη αντίστοιχα. Ωστόσο, οι υψηλότερες αυξήσεις στην έκθεση με τον αεροθάλαμο παρατηρήθηκαν σε άτομα που έδειξαν χαμηλή έκθεση χωρίς αεροθάλαμο (πιθανότατα λόγω κακής τεχνικής εισπνοής).

Δεν υπήρχε ένδειξη φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ βουδεσονίδης και φορμοτερόλης.

Κατανομή και βιομετασχηματισμός

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 50% για τη φορμοτερόλη και 90% για τη βουδεσονίδη. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 4 l/kg για τη φορμοτερόλη και 3 l/kg για τη βουδεσονίδη. Η φορμοτερόλη απενεργοποιείται μέσω αντιδράσεων σύζευξης (σχηματίζονται δραστικοί Ο-απομεθυλιωμένοι και αποφορμυλιωμένοι μεταβολίτες, αλλά απαντώνται κυρίως ως μη δραστικά μόρια σύζευξης). Η βουδεσονίδη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό (περίπου 90%) πρώτης διόδου στο ήπαρ, σε μεταβολίτες με μικρή γλυκοκορτικοειδική δραστικότητα. Η γλυκοκορτικοειδική δραστικότητα των κυριότερων μεταβολιτών της βουδεσονίδης, δηλ. της 6-β-υδροξυ-βουδεσονίδης και της 16-α-υδροξυ-πρεδνιζολόνης, είναι μικρότερη του 1% εκείνης της βουδεσονίδης. Δεν υπάρχει καμιά ένδειξη μεταβολικής αλληλεπίδρασης ή αντίδρασης εκτόπισης μεταξύ φορμοτερόλης και βουδεσονίδης.

Αποβολή

Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης της φορμοτερόλης μεταβολίζεται στο ήπαρ και στη συνέχεια απομακρύνεται μέσω των νεφρών. Μετά από την εισπνοή, το 8% έως το 13% της εισπνεόμενης δόσης της φορμοτερόλης αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η φορμοτερόλη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,4 l/min) και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης είναι κατά μέσο όρο 17 ώρες.

Η βουδεσονίδη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού και καταλύεται κυρίως από το ένζυμο CYP3A4. Οι μεταβολίτες της βουδεσονίδης αποβάλλονται με τα ούρα αμετάβλητοι ή σε συζευγμένη μορφή. Μόνο μια αμελητέα ποσότητα αμετάβλητης βουδεσονίδης έχει ανιχνευθεί στα ούρα. Η βουδεσονίδη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου 1,2 l/min) και ο χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι κατά μέσο όρο 4 ώρες.

Η φαρμακοκινητική της βουδεσονίδης ή της φορμοτερόλης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν είναι γνωστή. Η έκθεση στη βουδεσονίδη και στη φορμοτερόλη μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με ηπατική νόσο.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα

Η συστηματική έκθεση τόσο στη βουδεσονίδη όσο και στη φορμοτερόλη συσχετίζεται γραμμικά με τη χορηγούμενη δόση.

Η τοξικότητα που παρατηρήθηκε σε μελέτες σε πειραματόζωα με βουδεσονίδη και φορμοτερόλη χορηγούμενες σε σταθερό συνδυασμό ή μεμονωμένα, ήταν επιδράσεις οι οποίες συσχετίζονται με την υπερβολική φαρμακολογική δραστικότητα.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα, τα κορτικοστεροειδή, όπως η βουδεσονίδη, έδειξαν ότι προκαλούν δυσμορφίες (λυκόστομα ή σκελετικές δυσμορφίες). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά των δοκιμασιών σε πειραματόζωα δεν φαίνεται να αφορούν στον άνθρωπο στις συνιστώμενες δόσεις. Μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα με τη φορμοτερόλη έδειξαν μια ελαφρά μείωση της γονιμότητας των αρρένων αρουραίων σε υψηλά επίπεδα συστηματικής έκθεσης, αποβολή των εμφυτευμάτων καθώς και μείωση της επιβίωσης την πρώιμη περίοδο μετά τη γέννηση και του βάρους γέννησης σε εξαιρετικά υψηλότερα επίπεδα συστηματικής έκθεσης σε σχέση με αυτά που επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης. Ωστόσο, τα πειραματικά αυτά δεδομένα σε πειραματόζωα δεν φαίνεται να σχετίζονται με τον άνθρωπο

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την πιθανή επίδραση της βουδεσονίδης στη γονιμότητα. Μελέτες αναπαραγωγής με φορμοτερόλη σε ζώα κατέδειξαν κάπως μειωμένη γονιμότητα σε άρρενες επίμυες σε υψηλή συστηματική έκθεση (βλέπε παράγραφο 5.3).

Symbicort 80 μικρογραμμάρια/2,25 μικρογραμμάρια/ψεκασμό εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση.