MUSCO-RIL INJ.SOL 4MG/2ML AMP BTx12AMPSx2ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μυοχαλαρωτικό
Κωδικός ATC: M03BX05

Η θειοκολχικοσίδη είναι ένα ημισυνθετικό θειοπαράγωγο της κολχικοσίδης, μιας φυσικής γλυκοσίδης που υπάρχει στο φυτό “meadow-saffron”, με μυοχαλαρωτική δράση, αλλά χωρίς δράση ανάλογη του κουραρίου.

Φαίνεται ότι η θειοκολχικοσίδη έχει δράση εκλεκτικά ανταγωνιστική των GABA και γλυκινεργικών υποδοχέων και έτσι μπορεί να εξηγηθεί η δράση της στις αντανακλαστικές, ρευματικές και τραυματικές μυϊκές συσπάσεις και σε σπαστικές καταστάσεις κεντρικής προέλευσης.

Η θειοκολχικοσίδη δεν επιδρά στην εκούσια κινητικότητα και δεν επιδρά στους μυς του αναπνευστικού συστήματος. Δεν έχει καμιά επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα.

Απορρόφηση

Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της θειοκολχικοσίδης εμφανίζονται σε 30 λεπτά και φθάνουν τις τιμές των 113 ng/mL έπειτα από δόση 4 mg και των 175 ng/mL έπειτα από δόση 8 mg. Οι ανάλογες τιμές της AUC είναι 283 και 417 ng.h/mL, αντίστοιχα.

Ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης SL18.0740 παρατηρείται, επίσης, σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις με C_max της τάξεως των 11,7 ng/mL 5 ώρες μετά τη δόση και AUC 83 ng.h/mL.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον ανενεργό μεταβολίτη SL59.0955.

Μετά την από του στόματος χορήγηση η θειοκολχικοσίδη δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα. Μόνο δύο μεταβολίτες παρατηρούνται: Ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης SL18.0740 και ένας ανενεργός μεταβολίτης, ο SL59.0955. Και για τους δύο μεταβολίτες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται 1 ώρα μετά τη χορήγηση της θειοκολχικοσίδης. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση θειοκολχικοσίδης 8 mg, οι C_max και AUC του SL18.0740 είναι περίπου 60 ng/mL και 130 ng.h/mL αντίστοιχα. Για τον SL59.0955 οι τιμές αυτές είναι πολύ χαμηλότερες: Η C_max είναι περίπου 13 ng/mL και η AUC κυμαίνεται από 15,5 ng.h/mL (έως τις 3 ώρες) έως 39,7 ng.h/mL (έως τις 24 ώρες).

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της θειοκολχικοσίδης υπολογίζεται σε περίπου 42,7 L μετά από ενδομυϊκή χορήγηση 8 mg. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τους δύο μεταβολίτες.

Βιομετασχηματισμός

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η θειοκολχικοσίδη μεταβολίζεται αρχικά στην αγλυκόνη 3-demethyltiocolchicine ή SL59.0955. Το στάδιο αυτό λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω μεταβολισμού στο έντερο, γεγονός που εξηγεί την απουσία αμετάβλητης θειοκολχικοσίδης στη συστηματική κυκλοφορία μέσω αυτής της οδού χορήγησης.
Εν συνεχεία πραγματοποιείται γλυκουρονική σύζευξη του SL59.0955 σε SL18.0740 που έχει ισοδύναμη φαρμακολογική δράση με τη θειοκολχικοσίδη και, ως εκ τούτου, υποστηρίζει τη φαρμακολογική δράση μετά την από του στόματος χορήγηση της θειοκολχικοσίδης. Ο SL59.0955 επίσης απομεθυλιώνεται σε didemethyl-thiocolchicine.

Αποβολή

Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση, ο φαινομενικός χρόνος ημίσειας ζωής (t_1/2) της θειοκολχικοσίδης είναι 1,5 ώρες και η κάθαρση στο πλάσμα 19,2 L/h.

Μετά από χορήγηση από του στόματος, η συνολική ραδιενέργεια αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα (79%) ενώ η απέκκριση στα ούρα αντιπροσωπεύει μόνο το 20%. Δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη θειοκολχικοσίδη στα ούρα ή στα κόπρανα. Ο SL18.0740 και ο SL59.0955 εμφανίζονται στα ούρα και στα κόπρανα ενώ η didemethyl-thiocolchicine ανακτάται μόνο στα κόπρανα.

Μετά από την από του στόματος χορήγηση θειοκολχικοσίδης, ο μεταβολίτης SL18.0740 αποβάλλεται με φαινομενική t_1/2 που κυμαίνεται από 3,2 έως 7 ώρες ενώ ο μεταβολίτης SL59.0955 έχει μέση τιμή t_1/2 της τάξεως των 0,8 ωρών.

Το προφίλ της θειοκολχικοσίδης έχει αξιολογηθεί in vitro, και in vivo μετά από παρεντερική και από του στόματος χορήγηση.

Η θειοκολχικοσίδη ήταν καλά ανεκτή μετά από χορήγηση από το στόμα για περιόδους έως και 6 μηνών τόσο σε αρουραίους όσο και σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων μικρότερων ή ίσων των 2 mg/kg/ημέρα στους αρουραίους και μικρότερων ή ίσων των 2,5 mg/kg/ημέρα σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, καθώς και μέσω της ενδομυϊκής οδού σε πρωτεύοντα σε επαναλαμβανόμενες δόσεις έως και 0,5 mg/kg/ημέρα για διάστημα 4 εβδομάδων.

Σε υψηλές δόσεις, η θειοκολχικοσίδη προκάλεσε έμεση σε σκύλους, διάρροια σε αρουραίους και σπασμούς σε τρωκτικά και μη τρωκτικά μετά από οξεία χορήγηση δια της στοματικής οδού.

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η θειοκολχικοσίδη προκάλεσε γαστρεντερικές διαταραχές (εντερίτιδα, έμεση) δια της στοματικής οδού και έμεση δια της ενδομυϊκής οδού.

Η θειοκολχικοσίδη καθαυτή δεν επήγαγε γονιδιακή μετάλλαξη σε βακτήρια (δοκιμασία Ames), χρωμοσωμική βλάβη in vitro (δοκιμασία χρωμοσωμικής παρέκκλισης σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα) και χρωμοσωμική βλάβη in vivo (ενδοπεριτοναϊκώς χορηγούμενη μικροπυρηνική δοκιμασία in vivo σε μυελό των οστών σε ποντικούς).

Ο κύριος, συζευγμένος με γλυκουρονικό οξύ μεταβολίτης SL18.0740 δεν επήγαγε γονιδιακή μετάλλαξη σε βακτήρια (δοκιμασία Ames) αλλά επήγαγε χρωμοσωμική βλάβη in vitro (μικροπυρηνική δοκιμασία in vitro σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα) και χρωμοσωμική βλάβη in vivo (από του στόματος χορηγούμενη μικροπυρηνική δοκιμασία in vivo σε μυελό των οστών σε ποντικούς). Οι μικροπυρήνες προέκυψαν κυρίως από χρωμοσωμική απώλεια (μικροπυρήνες θετικοί για κεντρομερίδιο μετά από χρώση κεντρομεριδίου FISH), γεγονός που υποδηλώνει ανευπλοειδογόνες ιδιότητες. Η ανευπλοειδογόνος δράση του SL18.0740 παρατηρήθηκε σε συγκεντρώσεις στη δοκιμασία in vitro και σε εκθέσεις AUC στο πλάσμα στη δοκιμασία in vivo μεγαλύτερες (πάνω από 10 φορές με βάση την AUC) από εκείνες που έχουν παρατηρηθεί στο ανθρώπινο πλάσμα σε θεραπευτικές δόσεις.

Ο άγλυκος μεταβολίτης (3-demethylthiocolchicine-SL59.0955) που σχηματίζεται κυρίως μετά από χορήγηση από το στόμα, επήγαγε χρωμοσωμική βλάβη in vitro (μικροπυρηνική δοκιμασία in vitro σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα) και χρωμοσωμική βλάβη in vivo (από του στόματος χορηγούμενη μικροπυρηνική δοκιμασία in vivo σε μυελό των οστών σε ποντικούς). Οι μικροπυρήνες προέκυψαν κυρίως από χρωμοσωμική απώλεια (μικροπυρήνες θετικοί για κεντρομερίδιο μετά από χρώση κεντρομεριδίου FISH ή CREST), γεγονός που υποδηλώνει ανευπλοειδογόνες ιδιότητες. Η ανευπλοειδογόνος δράση του SL59.0955 παρατηρήθηκε σε συγκεντρώσεις στη δοκιμασία in vitro και σε εκθέσεις στη δοκιμασία in vivo κοντά σε εκείνες που έχουν παρατηρηθεί στο ανθρώπινο πλάσμα στις θεραπευτικές δόσεις των από του στόματος χορηγούμενων 8 mg δις ημερησίως. Η ανευπλοειδογόνος επίδραση στα διαιρούμενα κύτταρα μπορεί να οδηγήσει σε ανευπλοειδή κύτταρα. Η ανευπλοειδία είναι μία μεταβολή στον αριθμό των χρωμοσωμάτων και απώλεια της ετεροζυγωτίας, η οποία αναγνωρίζεται ως παράγοντας κινδύνου για τερατογένεση, εμβρυοτοξικότητα/αυτόματη αποβολή, διαταραχή της γονιμότητας του άρρενος όταν επιδρά στα γεννητικά κύτταρα και δυνητικός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο όταν επιδρά στα σωματικά κύτταρα. Η παρουσία του άγλυκου μεταβολίτη (3-demethylthiocolchicine-SL59.0955) μετά από ενδομυική χορήγηση δεν έχει αξιολογηθεί ποτέ, επομένως ο σχηματισμός του, όταν χρησιμοποιείται αυτή η οδός χορήγησης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Στους αρουραίους, μία από του στόματος δόση θειοκολχικοσίδης των 12 mg/kg/ημέρα προκάλεσε μείζονες δυσπλασίες μαζί με εμβρυοτοξικότητα (καθυστέρηση της ανάπτυξης, θάνατο του εμβρύου, διαταραχή του ποσοστού κατανομής του φύλου). Η δόση που δεν προκάλεσε τοξική επίδραση ήταν 3 mg/kg/ημέρα.

Σε κουνέλια, η θειοκολχικοσίδη επέδειξε μητρική τοξικότητα ξεκινώντας από τα 24 mg/kg/ημέρα. Επιπλέον, έχουν παρατηρηθεί ήσσονος σημασίας ανωμαλίες (υπεράριθμα πλευρά, καθυστερημένη οστεοποίηση).

Σε μία μελέτη γονιμότητας που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκε διαταραχή της γονιμότητας σε δόσεις έως και 12 mg/kg/ημέρα, δηλ. σε δόσεις που δεν προκαλούν κλινική επίδραση. Η θειοκολχικοσίδη και οι μεταβολίτες της ασκούν ανευπλοειδογόνο δράση σε διαφορετικά επίπεδα συγκέντρωσης, γεγονός που αναγνωρίζεται ως παράγοντας κινδύνου για διαταραχή της γονιμότητας στον άνθρωπο.

Η καρκινογόνος δυνατότητα δεν αξιολογήθηκε.

Γονιμότητα

Σε μία μελέτη γονιμότητας που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκε διαταραχή της γονιμότητας σε δόσεις έως και 12 mg/kg, δηλ. σε δόσεις που δεν προκαλούν κλινική επίδραση. Η θειοκολχικοσίδη και οι μεταβολίτες της ασκούν ανευπλοειδογόνο δράση σε διαφορετικά επίπεδα συγκέντρωσης, γεγονός που αποτελεί παράγοντα κινδύνου για διαταραχή της γονιμότητας στον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3).

MUSCO-RIL 4 mg καψάκιο, σκληρό.

MUSCO-RIL 4 mg/2 ml ενέσιμο διάλυμα.