Τραβεκτεδίνη

Για τη θεραπεία του σαρκώματος των μαλακών μορίων, η συνιστώμενη δόση είναι 1,5 mg/m² επιφάνειας σώματος, η οποία χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση για 24 ώρες με διάστημα τριών εβδομάδων μεταξύ των κύκλων.

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λάβουν καρτικοστεροειδή, π.χ., 20 mg δεξαμεθαζόνης ενδοφλεβίως 30 λεπτά πριν από την PLD (σε θεραπεία συνδυασμού) ή τραβεκτεδίνη (σε μονοθεραπεία) όχι μόνο ως αντιεμετική προφύλαξη, αλλά επίσης επειδή φαίνεται ότι παρέχει ηπατοπροστατευτικά αποτελέσματα. Μπορεί να χορηγηθούν πρόσθετα αντιεμετικά, όπως απαιτείται.

Απαιτούνται τα ακόλουθα κριτήρια ώστε να επιτραπεί η θεραπεία με τραβεκτεδίνη:

• Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥1.500/mm³
• Αριθμός αιμοπεταλίων ≥100.000/mm³
• Χολερυθρίνη ≤ ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)
• Αλκαλική φωσφατάση ≤2,5 x ULN (εξετάστε ηπατικά ισοένζυμα 5-νουκλεοτιδάση ή GGT, εάν η αύξηση θα μπορούσε να είναι οστικής προέλευσης).
• Λευκωματίνη ≥25 g/l.
• Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ≤2,5 x ULN
• Κάθαρση κρεατινίνης ≥30 ml/λεπτό (μονοθεραπεία), κρεατινίνη ορού ≤1,5 mg/dl (≤132,6 μmol/l) ή κάθαρση κρεατινίνης ≥60 ml/λεπτό (θεραπεία συνδυασμού)
• Κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) ≤2,5 x ULN
• Αιμοσφαιρίνη ≥9 g/dl

Πρέπει να πληρούνται τα ίδια κριτήρια, όπως παραπάνω, για επανάληψη της θεραπείας. Ειδάλλως, η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί έως 3 εβδομάδες έως ότου να πληρούνται τα κριτήρια.

Θα πρέπει να διεξάγεται πρόσθετη παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση, αμινοτρανσφεράσες και CPK εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων θεραπείας, και τουλάχιστον μία φορά μεταξύ των θεραπειών σε επόμενους κύκλους.

Θα πρέπει να χορηγείται η ίδια δόση για όλους τους κύκλους υπό την προϋπόθεση ότι δεν παρατηρούνται τοξικότητες βαθμού 3-4 και ότι ο ασθενής πληρεί τα κριτήρια επανάληψης της θεραπείας.

Ρυθμίσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Πριν την επανάληψη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να πληρούν τα κριτήρια αναφοράς που καθορίζονται παραπάνω. Εάν λαμβάνει χώρα οιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάματα οιαδήποτε στιγμή μεταξύ των κύκλων, η δόση πρέπει να μειώνεται ένα επίπεδο, σύμφωνα με τον πίνακα παρακάτω, για τους επόμενους κύκλους:

• Ουδετεροπενία <500/mm³ που διαρκεί για περισσότερες από 5 ημέρες ή συνοδεύεται με πυρετό ή λοίμωξη
• Θρομβοπενία <25.000/mm³
• Αύξηση της χολερυθρίνης > ULN ή/και αλκαλική φωσφατάση >2,5 x ULN
• Αύξηση στις αμινοτρανσφεράσες (AST ή ALT) >2,5 x ULN (μονοθεραπεία) ή > 5 x ULN (θεραπεία συνδυασμού), η οποία δεν αποκαθίσταται έως την ημέρα 21
• Οιεσδήποτε άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις βαθμού 3 ή 4 (όπως ναυτία, έμετος, κόπωση)

Αφού μειωθεί η δόση εξαιτίας τοξικότητας, δεν προτείνεται αύξηση της δόσης στους επόμενους κύκλους. Εάν επανεμφανιστεί οιαδήποτε από αυτές τις τοξικότητες σε επόμενους κύκλους σε ασθενή ο οποίος παρουσιάζει κλινικό όφελος, η δόση μπορεί να μειωθεί περαιτέρω. Παράγοντες διέγερσης αποικιών μπορεί να χορηγηθούν για αιματολογική τοξικότητα σύμφωνα με την τοπική συνήθη πρακτική.

Πίνακας τροποποίησης δόσεων για την τραβεκτεδίνη (ως μονός παράγοντας για STS ή σε συνδυασμό για καρκίνο των ωοθηκών) και PLD:

Στην περίπτωση όπου είναι απαραίτητες περαιτέρω μειώσεις της δόσης, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.

Διάρκεια της θεραπείας

Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρχαν προκαθορισμένα όρια στον αριθμό των κύκλων που χορηγούνταν. Η θεραπεία συνεχίζονταν όσο διαρκούσε το κλινικό όφελος. Η τραβεκτεδίνη χορηγήθηκε για 6 ή περισσότερους κύκλους σε 29,5% και 52% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με μονοθεραπεία και δόση συνδυασμού και το πρόγραμμα, αντίστοιχα. Τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού χρησιμοποιήθηκαν για έως 38 και 21 κύκλους, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν σωρευτικές τοξικότητες σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με πολλαπλούς κύκλους.

Συνιστάται ένθερμα η ενδοφλέβια χορήγηση για 24 ώρες μέσω κεντρικής φλεβικής γραμμής.

Για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών η τραβεκτεδίνη χορηγείται κάθε τρεις εβδομάδες ως 3 ωρών έγχυση σε δόση 1,1 mg/m², αμέσως μετά από PLD 30 mg/m². Για να ελαχιστοποιήσει τον κίνδυνο αντιδράσεων από την έγχυση PLD, η αρχική δόση χορηγείται με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από 1 mg/λεπτό. Εάν δεν παρατηρείται αντίδραση κατά την έγχυση, οι επόμενες εγχύσεις PLD μπορούν να χορηγούνται σε χρονική διάρκεια 1 ώρας.

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λάβουν καρτικοστεροειδή, π.χ., 20 mg δεξαμεθαζόνης ενδοφλεβίως 30 λεπτά πριν από την PLD (σε θεραπεία συνδυασμού) ή τραβεκτεδίνη (σε μονοθεραπεία) όχι μόνο ως αντιεμετική προφύλαξη, αλλά επίσης επειδή φαίνεται ότι παρέχει ηπατοπροστατευτικά αποτελέσματα. Μπορεί να χορηγηθούν πρόσθετα αντιεμετικά, όπως απαιτείται.

Απαιτούνται τα ακόλουθα κριτήρια ώστε να επιτραπεί η θεραπεία με τραβεκτεδίνη:

• Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥1.500/mm³
• Αριθμός αιμοπεταλίων ≥100.000/mm³
• Χολερυθρίνη ≤ ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)
• Αλκαλική φωσφατάση ≤2,5 x ULN (εξετάστε ηπατικά ισοένζυμα 5-νουκλεοτιδάση ή GGT, εάν η αύξηση θα μπορούσε να είναι οστικής προέλευσης).
• Λευκωματίνη ≥25 g/l.
• Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ≤2,5 x ULN
• Κάθαρση κρεατινίνης ≥30 ml/λεπτό (μονοθεραπεία), κρεατινίνη ορού ≤1,5 mg/dl (≤132,6 μmol/l) ή κάθαρση κρεατινίνης ≥60 ml/λεπτό (θεραπεία συνδυασμού)
• Κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) ≤2,5 x ULN
• Αιμοσφαιρίνη ≥9 g/dl

Πρέπει να πληρούνται τα ίδια κριτήρια, όπως παραπάνω, για επανάληψη της θεραπείας. Ειδάλλως, η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί έως 3 εβδομάδες έως ότου να πληρούνται τα κριτήρια.

Θα πρέπει να διεξάγεται πρόσθετη παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση, αμινοτρανσφεράσες και CPK εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων θεραπείας, και τουλάχιστον μία φορά μεταξύ των θεραπειών σε επόμενους κύκλους.

Θα πρέπει να χορηγείται η ίδια δόση για όλους τους κύκλους υπό την προϋπόθεση ότι δεν παρατηρούνται τοξικότητες βαθμού 3-4 και ότι ο ασθενής πληρεί τα κριτήρια επανάληψης της θεραπείας.

Ρυθμίσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Πριν την επανάληψη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να πληρούν τα κριτήρια αναφοράς που καθορίζονται παραπάνω. Εάν λαμβάνει χώρα οιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάματα οιαδήποτε στιγμή μεταξύ των κύκλων, η δόση πρέπει να μειώνεται ένα επίπεδο, σύμφωνα με τον πίνακα παρακάτω, για τους επόμενους κύκλους:

• Ουδετεροπενία <500/mm³ που διαρκεί για περισσότερες από 5 ημέρες ή συνοδεύεται με πυρετό ή λοίμωξη
• Θρομβοπενία <25.000/mm³
• Αύξηση της χολερυθρίνης > ULN ή/και αλκαλική φωσφατάση >2,5 x ULN
• Αύξηση στις αμινοτρανσφεράσες (AST ή ALT) >2,5 x ULN (μονοθεραπεία) ή > 5 x ULN (θεραπεία συνδυασμού), η οποία δεν αποκαθίσταται έως την ημέρα 21
• Οιεσδήποτε άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις βαθμού 3 ή 4 (όπως ναυτία, έμετος, κόπωση)

Αφού μειωθεί η δόση εξαιτίας τοξικότητας, δεν προτείνεται αύξηση της δόσης στους επόμενους κύκλους. Εάν επανεμφανιστεί οιαδήποτε από αυτές τις τοξικότητες σε επόμενους κύκλους σε ασθενή ο οποίος παρουσιάζει κλινικό όφελος, η δόση μπορεί να μειωθεί περαιτέρω. Παράγοντες διέγερσης αποικιών μπορεί να χορηγηθούν για αιματολογική τοξικότητα σύμφωνα με την τοπική συνήθη πρακτική.

Πίνακας τροποποίησης δόσεων για την τραβεκτεδίνη (ως μονός παράγοντας για STS ή σε συνδυασμό για καρκίνο των ωοθηκών) και PLD:

Στην περίπτωση όπου είναι απαραίτητες περαιτέρω μειώσεις της δόσης, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.

Διάρκεια της θεραπείας

Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρχαν προκαθορισμένα όρια στον αριθμό των κύκλων που χορηγούνταν. Η θεραπεία συνεχίζονταν όσο διαρκούσε το κλινικό όφελος. Η τραβεκτεδίνη χορηγήθηκε για 6 ή περισσότερους κύκλους σε 29,5% και 52% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με μονοθεραπεία και δόση συνδυασμού και το πρόγραμμα, αντίστοιχα. Τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού χρησιμοποιήθηκαν για έως 38 και 21 κύκλους, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν σωρευτικές τοξικότητες σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με πολλαπλούς κύκλους.

Συνιστάται ένθερμα η ενδοφλέβια χορήγηση για 3 ώρες μέσω κεντρικής φλεβικής γραμμής.