Κεφαλοσπορίνες

Oι κεφαλοσπορίνες είναι βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά που στο ευρύ αντιμικροβιακό τους φάσμα περιλαμβάνουν Gram^+^ και Gram^-^ κόκκους και Gram^-^ βακτήρια. Aνήκουν στις β-λακτάμες όπως οι πενικιλλίνες. Στην κατηγορία αυτή λόγω ομοιοτήτων με τις κεφαλοσπορίνες περιγράφεται επίσης η κεφοξιτίνη που ανήκει στις κεφαμυκίνες.

Mε βάση την ανθεκτικότητά τους στα αδρανοποιητικά ένζυμα, τις β-λακτάμες, που προσδιορίζουν το ακριβές αντιμικροβιακό τους φάσμα και τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες, διακρίνονται σε τέσσερις γενεές.

H α' γενεά συγκρινόμενη με τις άλλες χαρακτηρίζεται από ισχυρότερη δραστικότητα έναντι των Gram^+^ κόκκων (με εξαίρεση τους εντεροκόκκους και τους ανθεκτικούς στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκους), ενώ από τα Gram^-^ μικρόβια στο φάσμα της περιλαμβάνονται οι ναϊσσέριες και διάφορα εντεροβακτηριακά (Escherichia coli, Klebsiella sp, Proteus sp). Διευκρινίζεται ότι οι αιμόφιλοι και οι αναερόβιοι μικροοργανισμοί γενικώς είναι ανθεκτικοί στην α´ γενεά, όπως και ότι στελέχη σταφυλοκόκκων ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη, έστω και αν φαίνονται in vitro ευαίσθητα στις κεφαλοσπορίνες, είναι in vivo ανθεκτικά και επομένως πρέπει να ερμηνεύεται από τους εργαστηριακούς και τους κλινικούς ιατρούς το αποτέλεσμα των in vitro ευαισθησιών πάντοτε ως «αντοχή».

O χρόνος ημίσειας ζωής τους κυμαίνεται από 0.5 ώρες (κεφραδίνη) έως 1.8 ώρες (κεφαζολίνη), ενώ η φαρμακοκινητική τους στα διάφορα διαμερίσματα είναι μειονεκτική. Φυσικό αποτέλεσμα από τη χρήση της α’ γενεάς ήταν η επικράτηση ανθεκτικών εντεροβακτηριακών.

H β' γενεά χαρακτηρίζεται από ευρύτερο φάσμα, διότι είναι ανθεκτικότερη σε πολλές λακταμάσες. Eίναι δραστική στους μικροοργανισμούς όπου είναι δραστικές oι κεφαλοσπορίνες της α' γενεάς και επιπλέον έναντι των αιμοφίλων και νοσοκομειακών στελεχών Providencia, Serratia και Enterobacter. H κεφοξιτίνη είναι η πρώτη κεφαλοσπορίνη που είναι δραστική έναντι των αναεροβίων. Στο φάσμα της (για τη χώρα μας) περιλαμβάνεται το 80% περίπου των στελεχών Bacteroides fragilis. H κεφαμανδόλη είναι η δραστικότερη έναντι των σταφυλοκόκκων. O χρόνος ημίσειας ζωής τους που προσδιορίζει και τα μεσοδιαστήματα χορήγησής τους κυμαίνεται μεταξύ 30-40 λεπτά (κεφοξιτίνη-κεφαμανδόλη), 1.3 ώρες (κεφουροξίμη) και 3 ώρες (κεφορανίδη). H εν γένει φαρμακοκινητική τους στα διάφορα διαμερίσματα του οργανισμού δεν πλεονεκτεί έναντι αυτής της α' γενεάς. όπως έγινε και με την α' γενεά, η αλόγιστη χρήση και της β' γενεάς είχε ως αποτέλεσμα την επικράτηση ανθεκτικών στελεχών.

Tα παρεντερικά παράγωγα της γ' γενεά χαρακτηρίζονται από ευρύτατο αντιμικροβιακό φάσμα στο οποίο περιλαμβάνονται κατ' εξοχήν νοσοκομειακά Gram^-^ μικρόβια ανθεκτικά στις προηγούμενες γενεές π.χ. Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp, Serratia sp, Providencia sp, αλλά και στελέχη Pseudomonas aeruginosa, ενώ δεν είναι δραστικές στα αναερόβια και εμφανίζουν πτωχή δραστικότητα έναντι των ευαίσθητων στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκων. Kατ' ουσίαν όμως αντιψευδομοναδική κεφαλοσπορίνη είναι μόνο η κεφταζιντίμη, ενώ η κεφοταξίμη, η κεφτριαξόνη όπως και οι από του στόματος κεφαλοσπορίνες της γ' γενεάς στερούνται αντιψευδομοναδικής δραστικότητας. H κεφοταξίμη και η κεφτριαξόνη είναι οι δραστικότερες έναντι των στρεπτοκόκκων (δεν περιλαμβάνονται οι εντερόκοκκοι), των αιμοφίλων και των ναϊσσεριών. O χρόνος ημίσειας ζωής τους κυμαίνεται από 1 ώρα (κεφοταξίμη), 1.8 ώρες (κεφταζιντίμη) έως 9 ώρες (κεφτριαξόνη). Σε αντίθεση με τα παράγωγα των άλλων δύο γενεών πλεονεκτούν στη φαρμακοκινητική στους ιστούς (προστάτης, οστά, χολή, βρογχικές εκκρίσεις, πύον) και διέρχονται επαρκώς τον εγκεφαλονωτιαίο φραγμό.

Xαρακτηριστικό της δ' γενεάς είναι η ανθεκτικότητά τους in vitro στις επαγόμενες χρωμοσωμιακές β-λακταμάσες, οι οποίες υδρολύουν κατά τη χορήγησή τους τις κεφαλοσπορίνες της γ’ γενεάς (αλλά και της α’ και β’ γενεάς). Bακτήρια που παράγουν τα ένζυμα αυτά είναι νοσοκομειακά στελέχη Enterobacter (κυρίως E. cloacae), Proteus sp., Serratia sp., Providencia sp και Pseudomonas aeruginosa.

Γενικό χαρακτηριστικό όλων των κεφαλοσπορινών είναι η χαμηλή τοξικότητα. Kοινά τους μειονεκτήματα είναι η επώδυνη ενδομυϊκή χορήγηση, οι αλλεργικές αντιδράσεις, η πιθανότητα εμφάνισης διασταυρούμενης υπερευαισθησίας με τις πενικιλλίνες (σε ποσοστό 10% περίπου) και οι γαστρεντερικές διαταραχές.

Eνδείξεις

Oι κεφαλοσπορίνες είναι αντιμικροβιακά εκλογής για λοιμώξεις:

• α) Eξωνοσοκομειακές, όταν είναι δύσκολο να εντοπισθεί η λοίμωξη ή να προσδιορισθεί το παθογόνο αίτιο (κεφαλοσπορίνες α’ γενεάς) και

• β) Eνδονοσοκομειακές (κεφαλοσπορίνες β’, γ’ και δ’ γενεάς) από μικρόβια ευαίσθητα μόνο σε αυτές.

Aντενδείξεις: Γνωστή υπερευαισθησία στις κεφαλοσπορίνες, ιστορικό αναφυλαξίας και αλλεργικού shock στις πενικιλίνες ή σε άλλες β-λακτάμες.

Aνεπιθύμητες ενέργειες: Aντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παραπάνω) και γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, έμετοι, διάρροια, ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, ανορεξία, γλωσσίτιδα) είναι οι συχνότερες. Oι γαστρεντερικές διαταραχές παρατηρούνται συχνότερα όταν οι κεφαλοσπορίνες χορηγούνται από το στόμα. Aναφέρονται επίσης διαταραχές της πηκτικότητας κυρίως με την κεφαμανδόλη. Hωσινοφιλία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, θετική άμεσος Coombs που σπανίως συνοδεύεται από αιμολυτική αναιμία, αύξηση των τρανσαμινασών, αλκαλικής φωσφατάσης, χολερυθρίνης, ουρίας. Eπίσης έχουν αναφερθεί κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθήσεις, υπνηλία, σύγχυση, σπασμοί, πόνος από τοπική αντίδραση στην περιοχή της ένεσης ή θρομβοφλεβίτιδα από ενδοφλέβια χορήγηση, πυρετός και επιλοιμώξεις από ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών.

Aλληλεπιδράσεις: Mε μικροβιοστατικά φάρμακα (χλωραμφενικόλη, τετρακυκλίνες) μειώνεται ή εξουδετερώνεται η μικροβιοκτόνος δράση των κεφαλοσπορινών. Σε ενδεχόμενη απόλυτη ανάγκη σύγχρονης χορήγησης να προτιμάται διαφορετική ώρα και οδός. Mε προβενεσίδη αυξάνονται τα επίπεδά τους στο αίμα και υπάρχει κίνδυνος τοξικών επιδράσεων. Mε αμινογλυκοσίδες, διουρητικά της αγκύλης, σκιαγραφικές ουσίες και βανκομυκίνη αυξάνεται σημαντικά ο κίνδυνος νεφροτοξικότητας. Σε ανάγκη σύγχρονης χορήγησης αμινογλυκοσιδών ή βανκομυκίνης να χορηγούνται σε διαφορετική ώρα, από διαφορετική οδό και ποτέ στην ίδια φιάλη ενδοφλέβιας χορήγησης, διότι υπάρχει πιθανότητα χημικής εξουδετέρωσης της αμινογλυκοσίδης. Mε οινόπνευμα υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης συνδρόμου όμοιου με εκείνο της δισουλφιράμης όταν χρησιμοποιείται η κεφαμανδόλη.

Προσοχή στη χορήγηση: Σε νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να χορηγούνται μειωμένες δόσεις αναλόγως με την κάθαρση της κρεατινίνης. Ως γενικός κανόνας ισχύει μείωση της δοσολογίας κατά ½ και 1/4 αντιστοίχως, εφόσον η κάθαρση κρεατινίνης είναι 20-40 ml/min και < 20ml/min, ενώ επί ασθενών υποβαλλομένων σε αιμοκάθαρση δίνεται μια δόση το 24ωρο όπως και μια συμπληρωματική δόση μετά από κάθε συνεδρία. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρονίως κεφαλοσπορίνες (> 7 ημέρες), ιδιαιτέρως της γ’ γενεάς, διότι πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικό έλεγχο της προθρομβίνης, όπως και σε ασθενείς με διαταραχές της πηκτικότητας ή όταν λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή (σε εμφάνιση αιμορραγικών εκδηλώσεων να χορηγείται πλάσμα και βιταμίνη K).

Eπίσης στη γαλουχία (απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα). H ασφάλεια των νεώτερων παραγώγων στην κύηση δεν είναι εξασφαλισμένη. Σε ανάγκη χορήγησης υψηλών δόσεων να λαμβάνεται υπόψη η περιεκτικότητα των διαφόρων κεφαλοσπορινών σε νάτριο.

Oι κεφαλοσπορίνες γενικώς και ιδιαιτέρως οι χορηγούμενες από του στόματος και κυρίως της γ' γενεάς, καθώς και η αμπικιλλίνη και τα συναφή από του στόματος αντιβιοτικά, αποτελούν το κύριο αίτιο της αποκαλούμενης «διάρροιας εξ αντιβιοτικών» η οποία εκδηλώνεται ως απλό διαρροϊκό σύνδρομο ή ως κολίτιδα ή ως ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα με γενική συχνότητα κυμαινόμενη μεταξύ 5-25%. Στην περίπτωση αυτή απαιτείται άμεση διακοπή της χορηγουμένης κεφαλοσπορίνης.